2020年7月18日，《中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肝癌诊疗指南》2020版(以下简称“新指南”)正式发布。自2018年首版发布以来，CSCO原发性肝癌诊疗指南始终秉持紧跟领域内前沿进展的原则，对指南内容进行更新修改。2020最新版指南的制定充分考虑了我国临床实践，同时兼顾地区发展差异、药物和诊疗手段的可及性以及肿瘤治疗的社会价值三个方面，为我国肝癌患者的诊疗提供更科学、适宜的治疗方案。

　　在本次指南更新中，由我国制药领域龙头企业恒瑞医药自主研发的靶向药物阿帕替尼以1A类证据获Ⅰ级专家推荐，用于晚期肝细胞癌(HCC)二线治疗。作为国家“十一五”“十二五” 重大新药创制专项重点产品，阿帕替尼从自主研发到治疗探索之路一直备受关注。2014 年10月，经历10年磨炼的阿帕替尼震撼问世，在上市7年间屡获殊荣，其在肝癌领域内的研究更是两次入选ASCO。本次指南的更新无疑直接肯定了阿帕替尼在肝癌中的临床应用价值，并为晚期HCC患者提供了治疗新选择。

　　本文将梳理新指南中阿帕替尼相关的更新要点，并整理获指南推荐的循证学研究证据，希望为广大读者今后的临床用药带来启示。

　　七年进阶之路再发夺目高光，AHELP研究助力阿帕替尼获肝癌指南二线治疗1A类证据Ⅰ级推荐

　　十年研究磨砺，上市后七年临床实践与探索，阿帕替尼一路走来高歌猛进，研究成果可谓是遍地生花，其单药或者联合方案治疗在多癌种中均取得了积极成果，如胃癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、甲状腺癌和骨与软组织肉瘤等。

　　2020年，阿帕替尼用于晚期HCC二线及以上治疗的III期注册临床研究——AHELP研究于ASCO年会口头报告专场重磅发布，在中国的3个肝癌研究口头报告中独占一席，引发领域内专家学者高度关注，这是对中国原创的极大鼓励及认可。该研究是由南京金陵医院秦叔逵教授牵头组织、全国31家肿瘤中心联合开展的。研究共纳入了393例既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期HCC患者，按2：1的比例随机分配至阿帕替尼组(750 mg，QD)和安慰剂组(750 mg，QD)，连续给药，28天为一个治疗周期。与国际上其他二线治疗HCC的研究不同，AHELP研究入组的患者在基线时，病期更晚、病情更为复杂，HBV阳性比例高达80%以上，AFP水平>400 µg/L的患者超过50%，多数患者都存在远处转移和血管侵犯，将近1/5的患者接受过二、三线治疗。

　　结果显示，阿帕替尼能够显著延长患者的中位总生存期(mOS)，阿帕替尼组8.7个月对安慰剂组6.8个月。阿帕替尼组的中位无进展生存期(mPFS)为4.5个月，也明显高于对照组的1.9个月。同时，阿帕替尼组的客观缓解率(ORR)达10.7%，显著高于对照组的1.5%。即阿帕替尼治疗不仅具有较高的客观有效率，且获得明显的生存获益。同时，阿帕替尼在晚期HCC患者中的耐受性良好，安全可控，且与既往阿帕替尼的临床研究和实践相比，未出现新的安全性问题。

　　基于AHELP研究的振奋性成果，在晚期HCC的二线治疗部分，新指南将阿帕替尼单药正式纳入二线治疗推荐，推荐级别为Ⅰ级，证据级别为1A类。正是我国研究者历经多年的耕耘不戳，使阿帕替尼在肝癌领域收获了推动指南更新的高级别循证医学证据，成为肝癌二线治疗的新标准，为我国广大的肝癌患者提供了属于国人自己的治疗方案。值得一提的是，阿帕替尼肝癌二线治疗适应证申请已被国家药品监督管理局正式接收，期待其后续的好消息。

　　阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗方案覆盖肝癌一、二线治疗，自主创新中国方案大有可为

　　除外阿帕替尼单药治疗，在此次指南更新中，阿帕替尼在联合治疗方面也有斩获。抗血管生成与免疫治疗的联合是近年来备受关注的研究方向。基于目前已有的研究证据，阿帕替尼联合恒瑞公司的另一重磅自主创新药物卡瑞利珠单抗这一“中国方案”也被写入了新指南，在肝癌系统治疗一线和二线均可考虑使用。值得一提的是，卡瑞利珠单抗已于3月18日获国家药品监督管理局批准，成为首个获批肝癌适应证的免疫检查点抑制剂。

　　新指南对于这一联合方案的推荐主要是基于两项早期研究结果。其中一项为阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗晚期HCC、胃癌或胃食管结合部癌：一项开放标签的剂量递增和扩展的I期临床研究(NCT02942329)。研究分为Ia和Ib两个阶段，Ia、Ib阶段共有43例患者入组，其中18例为肝细胞癌患者(100% HBV阳性)。

　　结果显示，16例可评价疗效的患者ORR和DCR分别为50%和93.8%，其中阿帕替尼250 mg组mPFS为7.2月，mOS尚未达到。8例患者部分缓解(PR)，7例患者仍在治疗，其中5例治疗时间超过49周。目前卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的随机、对照、国际多中心的Ⅲ期注册临床研究正在进行之中，结果值得期待。

　　此次新指南中，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗方案的疗效广受认可，指南推荐覆盖一、二线治疗，为肝癌患者带来了更多的选择。阿帕替尼作为一种高度选择性的小分子靶向TKI，此次成为肝癌二线治疗新标准，为双药一线应用打下了坚实的基础，并有望在联合治疗中扮演更重要的角色。事实上，除去药物的安全性及有效性，药物的可及性也是临床医生与患者重点关注的方面。阿帕替尼+卡瑞利珠单抗这一“双自主创新药”的组合本身即更具经济性及更高的可及性，未来可以期待这一联合方案为我国肝癌治疗带来更加惠民的获益。

　　小结

　　中国自主创新靶向药物阿帕替尼自诞生以来迎难而上，在胃癌、肝癌、肺癌等多癌种中持续探索，获得了诸多高光时刻，展现出了极具前景的未来发展方向。本次阿帕替尼成功获得CSCOⅠ级专家推荐以1A类证据写入晚期HCC二线治疗推荐，更是其肝癌治疗领域内的一次“里程碑事件”。相信随着后续更多研究的相继开展，恒瑞公司会不忘初心，继续砥砺前行，携自主创新药物阿帕替尼及“双艾方案”，推动肝癌治疗进展，为肝癌领域带来更多振奋人心的研究成果，从而为更多潜在癌症患者带来治疗福音。