当前，通过优化各种手段进行综合治疗是肝癌领域的发展趋势，新型靶向药物以及免疫检查点抑制剂(如：PD-1/PD-L1抑制剂)等免疫治疗药物的出现，给广大肝癌患者带来了希望。其中，恒瑞医药自主研发的卡瑞利珠单抗针对晚期肝癌展开多项研究探索，如火如荼，备受瞩目。令人欣喜的是，日前，恒瑞医药已向国家药品监督管理局(NMPA)提交了卡瑞利珠单抗治疗肝细胞癌Ⅱ期临床试验报告，申请有条件批准上市，已获药品审评中心(CDE)承办并纳入优先审评品种公示名单。

　　7月14日，由恒瑞医药主办的肝癌介入治疗领域高峰论坛在上海盛大召开。复旦大学附属中山医院樊嘉院士、天津市肿瘤医院郭志教授和北京大学第一医院邹英华教授共同担任大会主席。此次会议聚集了国内肝癌领域众多知名专家，共同展望肝癌免疫治疗新形势和新方向，回顾了卡瑞利珠单抗治疗晚期肝癌的相关临床研究与实践最新进展。现整理精粹内容如下，以飨读者。

　　首先，樊嘉院士代表大会主席团对与会的嘉宾、同道们表示了欢迎。随后，樊嘉院士在致辞中表示，非常高兴见证我国自主研发药物卡瑞利珠单抗成功上市，卡瑞利珠单抗在多个癌种的研究结果受到广泛关注和认可，在肝癌领域也取得非常令人鼓舞的结果。近期，卡瑞利珠单抗已向NMPA递交治疗肝细胞癌适应证，已被纳入优先审评名单，是国内第一个申请肝癌适应证的PD-1抑制剂。期待通过其与先有治疗手段的优化联合，为广大患者带来福音。与此同时，衷心祝愿恒瑞未来发展为中华民族药企争光，相信今后能惠及我国更多的肝癌及其他肿瘤患者!

　　郭志教授表示，近年来随着专家学者的不懈努力，我国肝癌领域免疫治疗得到很好的探索和推动，欣喜见证恒瑞自主研发药物卡瑞利珠单抗的上市在抗肿瘤历史长河中添上浓墨重彩的一笔。未来，期待卡瑞利珠单抗等免疫治疗药物能够与介入治疗以及其他的治疗方案或药物更好地联合应用，达到1+1>2，甚至1+1+1>3的目的，从而提高晚期肝癌患者的治疗效果，最大化患者的治疗获益!

　　邹英华教授在致辞中指出，当前肝癌治疗原则仍是以手术切除、介入治疗等为主的多模式综合治疗，相信随着PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗的成功上市，会给介入治疗与免疫治疗的联合应用提供很好的探索机会，有望将肝癌领域治疗水平推向新的高度，最后预祝本次大会圆满成功!

　　免疫治疗开启晚期肝癌治疗新纪元

　　随着相关临床试验的开展，肿瘤免疫治疗因其突出的有效性和安全性，在中晚期肝癌的治疗中受到越来越广泛的关注，卡瑞利珠单抗等PD-1单抗为肝癌领域带来有力抗击新武器，开启优化治疗新纪元。

　　恒瑞医药首席医学官邹建军女士回顾了卡瑞利珠单抗的研发历程，并梳理其主要特点和临床研究进展。作为恒瑞自主研发的人源化抗PD-1 IgG4单克隆抗体，卡瑞利珠单抗有独特的PD-1结合表位，与已上市同类产品不同。卡瑞利珠单抗在体内PD-1受体占有率(RO)高，I期临床研究显示，单次给药后第22天PD-1受体占有率超过95%。此外，卡瑞利珠单抗抑制PD-1与PD-L1结合的半数抑制浓度(IC50)为0.70nM，刺激T细胞分泌IFN-γ的半数效应浓度(EC50)为0.38nM，卡瑞利珠单抗半数抑制浓度(IC50)和半数效应浓度(EC50)值与帕博利珠单抗类似，与PD-1位点亲和力高，可有效阻断PD-1/PD-L1通路。

　　2019年5月29日，卡瑞利珠单抗正式获得NMPA批准，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)患者的治疗，为临床抗击肿瘤再添利器，同时也为患者带来更多希望。邹建军女士介绍道，恒瑞医药与国内外顶尖临床研究者同步开展了多项以卡瑞利珠单抗与其他多种治疗手段联合应用的临床研究，积极地在多个肿瘤领域布局，在不久的将来，有望获批用于多个癌种的治疗，为临床提供更多的优化治疗选择。

　　北京大学肿瘤医院宋玉琴教授以“卡瑞利珠单抗在淋巴瘤领域的应用”为题，重点介绍了卡瑞利珠单抗治疗中国复发/难治性cHL患者中的开放、单臂、多中心Ⅱ期临床研究，结果显示，卡瑞利珠单抗显示出很好的疗效，患者靶病灶肿瘤负荷明显减少，客观缓解率(ORR)和完全缓解(CR)率分别达77.3%和31.8%，该项研究是众多中国创新PD-1抑制剂相关研究第一次以口头报告形式在国际学术舞台进行展示，充分说明卡瑞利珠单抗正逐渐获得国际关注。

　　卡瑞利珠单抗联合治疗点亮肝癌治疗新思维

　　肝癌免疫治疗正在如火如荼地探索中，药物的联合使用逐渐成为全新格局。在过去的几年中，我国领域内顶级的研究者在肝癌领域开展了多项以卡瑞利珠单抗联合治疗为主的临床研究，获得国内外专家学者的高度认可。

　　复旦大学附属肿瘤医院孟志强教授以“卡瑞利珠单抗治疗晚期肝癌的临床研究新进展”为题作了精彩的学术报告。孟志强教授介绍道，卡瑞利珠单抗二线治疗中国晚期肝癌患者的随机多中心Ⅱ期研究是全球样本量最大(220例)、入组人群为HBV感染比例最高(84%)的肝癌免疫治疗Ⅱ期临床研究，结果显示中国创新药卡瑞利珠单抗单药治疗晚期肝癌的疗效与纳武利尤单抗和帕博利珠单抗相当，ORR为13.8%，6个月总生存(OS)率达74.7%。此外，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌已经完成了国内多中心Ⅰ期临床研究，结果显示联合治疗晚期肝癌可协同增效，ORR高达50%，中位无进展生存期(mPFS)达到7.2个月，相关全球多中心Ⅲ期临床研究也即将启动。孟志强表示，期待卡瑞利珠单抗肝癌适应证早日获批，相信其单药治疗和联合治疗可为中国肝癌患者带来更多生存获益。

　　迄今，肝癌术后辅助治疗尚无标准方案，免疫治疗的发展给术后高复发风险辅助治疗带来新的希望。复旦大学附属中山医院孙惠川教授在题为“免疫治疗在肝细胞癌术后辅助治疗的探索”的报告中指出，免疫治疗贯穿于肝癌的全程治疗，无论是短期内杀伤肿瘤细胞，还是长期控制肿瘤复发，对于早期手术患者的辅助免疫治疗是有希望的探索方向。而对于肝癌手术人群进行分层研究，将有助于识别免疫辅助治疗的适合人群，更有助于免疫辅助治疗的个体化。当前，免疫联合治疗在中晚期肝癌已初显成效，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案在肝癌术后辅助治疗值得深入探索，多项临床研究正在积极开展中。

　　随着免疫治疗时代的到来以及多种特殊缓解模式如延迟反应、假性进展的出现，多种免疫相关疗效评价标准如免疫相关疗效标准(irRC标准)、实体肿瘤免疫相关疗效评价标准(irRECIST 标准)等相继被提出。陆军军医大学第一附属医院马宽生教授在题为“免疫治疗的疗效评估标准”的报告中作了详细的介绍，结合具体案例指出这些标准的评价原则和判定结果与传统疗效评价标准存在很大差异，有望为肿瘤免疫治疗时代一些亟待解决的临床问题提出解决方案。然而，免疫治疗的超进展和假性进展发生概率较低，实践工作中仍将实体瘤疗效评价标准(RECIST v1.1)作为实体肿瘤疗效评价的主要标准。未来，免疫治疗疗效评估需要更多的评价指标，以及更长的观察随访时间。

　　PD-1单抗联合介入治疗开拓探索新视角

　　当下，针对免疫单药治疗有效率偏低的问题，临床研究者开始了免疫联合介入等方案治疗肝癌的探索。此外，由于免疫治疗独特的作用机制，肿瘤免疫治疗的应答特点和不良反应管理也与传统治疗不尽相同，值得广大临床医生关注。

　　肝癌免疫治疗单药有效率低，免疫联合治疗将成为未来研究趋势。浙江省肿瘤医院邵国良教授以“免疫联合介入治疗临床探索”为题，从潜在作用机制、用药时机、最佳组合三个方面，系统阐述了免疫联合介入治疗中晚期肝癌的临床研究探索现状。已有研究证实，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌可协同增效, ORR达50.0%, mPFS为7.2个月。基于此，由中山大学附属肿瘤医院顾仰葵教授牵头开展的射频消融联合卡瑞利珠单抗及阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌的前瞻性Ⅱ期临床临床试验正在探索中。此外，多项免疫联合介入治疗中晚期肝癌的研究正在积极开展，免疫联合介入的时机、方式、优势人群、疗效和安全性均在探索中。相信未来，联合治疗将更广泛地运用于肿瘤免疫治疗的各个方面。

　　与传统治疗方式不同，免疫治疗利用自身免疫系统来攻击肿瘤，因此有独特的疗效特征。中国人民解放军总医院卢实春教授以“肝癌免疫治疗应答特点”为题，深入阐述了肝癌免疫治疗应答持久、长期获益的应答特点，详细梳理了免疫治疗假性进展和超进展的发生机制、影响因素、诊断以及应对原则，对于广大临床工作者具有重要的参考价值。卢实春教授指出，从机制层面来看，免疫治疗有记忆性，一旦起效可能带来持久应答，进而转化为长期生存获益。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗晚期肝癌的前瞻性、单臂、开放标签的I期研究显示，截至数据发表，仍有87.5%的患者持续应答，进一步证实免疫记忆带来长期生存获益的优越性。此外，临床需采用免疫治疗专用评估标准和模式来科学评估假性进展与超进展，合理选择药物治疗策略，从而增加晚期肝癌患者生存获益。

　　免疫检查点抑制剂由于其独特的作用机制，会产生独特的不良反应。湖南省肿瘤医院古善智教授以“免疫治疗不良反应(irAEs)管理”为题，从irAEs机制及特点出发，详细介绍了irAEs的管理原则、分类处理以及特殊人群irAEs的处理。大多数irAEs为轻到中度，但严重或危及生命的irAEs也有发生。与传统化疗相比，irAEs通常延迟出现、毒性谱不同，且联合治疗毒性发生率高于单药治疗，此外长半衰期造成靶点的持续抑制和占据也可能导致发生irAEs。古善智教授指出，开发半衰期短且保持理想抗瘤活性的免疫检查点抑制剂，是更好管理irAEs的有效策略，而卡瑞利珠单抗半衰期仅为5.5天，irAEs较其他半衰期长的PD-1要少。值得一提的是，RCCEP常见于卡瑞利珠单抗单药治疗的患者，是一种免疫相关性不良反应，具有可预期、发生程度较轻、可逆性(自行脱落不留下明显瘢痕)的特点。此外，RCCEP仅见于皮肤及表皮粘膜，3000例临床研究患者中均未发现内脏黏膜发生毛细血管增生。

　　在自由讨论期间，与会专家围绕PD-1免疫联合治疗肝癌的优势人群、应用时机，以及如何与现有治疗手段联合等话题畅所欲言，进行了紧张热烈地交流和讨论，会议圆满结束并达到了预期目的。相信未来，随着临床研究的进一步开展以及真实世界应用经验的积累，相关免疫治疗药品将会在肝癌治疗中发挥越来越重要的作用。同时，期待PD-1单抗免疫治疗联合化疗、介入治疗、靶向治疗等相关研究能产生更多令人欣喜的结果，为肿瘤患者重燃生命的希望。