对很多中国肺癌患者而言，奥希替尼(Osimertinib，商品名泰瑞沙)是个家喻户晓的明星药物。早在2017年3月正式在中国大陆上市之前，患者就已经非常熟悉它以前的小名：AZD9291。这是一个治疗肺癌的第三代EGFR靶向药物，由于效果好，很多人称它是“神药”。

　　以往，奥希替尼的标准用法，是EGFR基因敏感突变患者的“二线治疗”，也就是患者使用一代靶向药(比如易瑞沙，凯美纳)耐药后使用。约有一半使用一代靶向药的患者会因为出现T790M突变而耐药。这个时候，使用奥希替尼效果很好，远超化疗，因此受到患者的极大追捧。

　　对很多人而言，最好的东西应该留到最后用。因此，先用一代靶向药，然后把奥希替尼留到耐药后使用(二线治疗)，似乎是最合理的。但越来越多专家开始探讨一线使用奥希替尼的可能性。因为真正能二线治疗中从奥希替尼获益的肺癌患者比例不够多。为啥呢?

　　原因不止一个，也可能因为身体状态不好等不到二线，可能因为耐药后没有T790M突变，也可能有T790M突变，但检测出现了假阴性而漏掉了，等等。

　　事实上，无论是临床试验中，还是真实世界研究，都发现绝大多数EGFR突变肺癌患者，在对一代药物耐药后根本用不上三代药物!

　　在奥希替尼的全球研究中(代号FLAURA)，一线使用一代靶向药的患者，耐药后只有46%的患者进行了二线治疗，而其中只有43%的患者检测出T790M突变，并最终用上奥希替尼。

　　46%x 43%=20%。也就是说，5个携带EGFR敏感突变的患者中，只有1个最终用上了三代药。真实世界数据如何呢?也差不多。比如，来自日本的研究显示，在所有对一线EGFR靶向药耐药的患者中，只有25.8%的患者检测出T790M突变，而最终用上奥希替尼的患者人数只有23.7%。依然1/4都不到!

　　很多人会问：不是说有一半左右耐药患者都有T790M突变么?为啥在真实世界研究中，检出T790M突变患者比例这么低呢?

　　主要是因为很多患者一线治疗后，由于体质下降等因素，进展后不能或不愿再做组织穿刺，只能用无创的血液检测。它相对组织检测而言，难度更大，假阴性率更高，所以可能漏掉一些有T790M突变的患者。

　　总而言之，无论临床研究，还是真实世界数据，奥希替尼只用于二线的话，能帮到的患者比例其实只是一小部分，不到25%。

　　为什么研究奥希替尼的一线使用?最核心的目的，就是想看看剩下那75%左右的EGFR敏感突变患者，有没有可能从中获益。

　　从理论上讲，奥希替尼可以做一代靶向药能做的几乎所有事情，而且还有新功能，如果患者初诊为EGFR突变肺癌后就直接用上奥希替尼，会不会让更多人从奥希替尼获益?更重要的，有没有可能延缓耐药的发生?

　　这就像有两盘菜，一盘开胃小菜(一代药)，另一盘招牌热菜(三代药)。我们习惯了两个菜都点，先吃开胃凉菜，没吃饱再吃热菜。但有人好奇，如果直接吃热菜，会不会其实吃得更饱，满足感更强?

　　对于初诊的患者，下面两个方案到底应该怎么选?

　　A先用一代(或二代)，耐药后用三代或其它药物。

　　B直接用三代，耐药后用其它药物。

　　要回答这个问题，需要两方面的重要数据：

　　1：用于一线治疗的时候，奥希替尼是不是比一代药物更好?

　　2：用于一线治疗的时候，一直使用奥希替尼，患者是不是比一代药物+奥希替尼活得更好更久?

　　第一个问题的答案很明确：是!奥希替尼在一线治疗中完爆一代靶向药物。

　　在3期大型双盲临床研究FLAURA中，五百多名(60%以上亚裔)有EGFR敏感突变的新诊断肺癌患者被平均分为两组，一组接受目前的标准治疗(一代靶向药)，一组接受奥希替尼。结果奥希替尼完胜!

　　中位无进展生存时间：奥希替尼18.9个月，标准疗法10.2个月，提高了整整8.7个月。

　　中位持续缓解时间：奥希替尼17.2个月，标准疗法8.5个月。

　　显著副作用发生比例：奥希替尼34%，标准疗法45%。

　　所以，毫无疑问，奥希替尼比一代靶向药物更优。疗效更好，显著副作用更少。因为效果显著，研究被发表在了权威的《新英格兰医学杂志》上。基于这个数据，FDA直接批准奥希替尼用于EGFR敏感突变肺癌的一线治疗。更为重要的是，奥希替尼对于有脑转移的患者效果也很好，这和一代药物有本质差异。

　　EGFR突变肺癌患者，容易发生脑转移，但一代EGFR靶向药物，突破血脑屏障能力弱，进入大脑的比例低，因此对脑转病灶效果不佳。在动物试验中，科学家发现奥希替尼可以更好地突破血脑屏障，对脑转移也能起效!

　　很幸运，临床试验也证明确实如此!面对脑转移患者，一线治疗用奥希替尼，中位无进展生存达到了15.2个月，而1代靶向药物是9.6个月。

　　因此，如果在诊断的时候就已经发现脑转移，那么一线就使用奥希替尼，尽快控制脑转移肿瘤生长，看起来是更好的选择。

　　对于这些人，凉菜就别吃了，直接上正餐更好。

　　但如果没有脑转移呢?

　　这时一代药物是有效的，所以情况就要复杂一些了。如何选择，取决于刚才第二个问题答案。

　　“一线就使用奥希替尼，患者是不是比一代药物+奥希替尼活得更好更久?“

　　这个数据会由代号为FLAURA的大型临床研究提供，目前最终数据还没有公开，预计在今年9月的欧洲肿瘤年会上能看到。但从目前的趋势来看，一线使用奥希替尼的患者，无疾病生存期延长了近一倍，而总生存率曲线和对照组已经明显分开，相比一代靶向药，中期分析显示一线使用奥希替尼显著降低了37%的死亡风险，领先优势明显。

　　不出意外的话，将给患者带来一个好消息。

　　虽然大家还在等待最后的生存期数据，但奥希替尼成为一线用药选择，看起来已经是不可阻挡的趋势。

　　2018年初，FDA已经批准了奥希替尼用于EGFR敏感突变肺癌的一线治疗。很快，美国的肺癌治疗指南里，奥希替尼被列为一线治疗的推荐药物。

　　在最新的2019 V3版NCCN指南中，EGFR突变晚期肺癌患者的一线治疗有五种药物可选用：奥希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼以及达克替尼。五种药物中，奥希替尼获得优先(preferred)推荐，这是该指南历史上第一次出现EGFR靶向药物的优先推荐

　　随后，奥希替尼又相继被欧洲ESMO指南，亚太肺癌指南和日本肺癌指南列为一线治疗推荐，甚至是优先推荐。

　　那咱们中国呢?

　　现在中国EGFR基因敏感突变的肺癌患者有多个药物可以选：一代的易瑞沙，凯美纳，特罗凯，二代的吉泰瑞，和三代的泰瑞沙。

　　另一个二代药物达克替尼应该也快上市。

　　2018年，奥希替尼在中国已经提交了一线治疗申请并进入快速审批通道，不出意外的话，相信很快就会有结果。如果获批，相信它会成为EGFR敏感突变晚期肺癌患者的一线标准治疗。

　　但同时，我不认为奥希替尼会取代全部其它靶向药物。

　　药物选择是个复杂的决定，需要考虑病情，患者状态，疗效，副作用，经济，医保等综合因素。因为这些原因，中国会是多个药物共存的情况。对患者而言，选择多固然头疼，但比没药用好多了，算是个幸福的烦恼。

　　总之，奥希替尼的故事告诉我们，好药不一定要留到最后用，就像热菜不一定留到最后吃。科学使用药物，让患者活得更久，活得更好，和肿瘤长期共存，才是我们的终极目标。

　　致敬生命!