乳腺癌多基因检测：谁决定了化疗的必要性?

　　近期，由数问生物独家引进的EndoPredict(问谱特、EPclin、12基因)精准评估患者远期预后，立足于基因评估，着眼于临床因素，为乳腺癌预后评估提供新视角，助力乳腺癌个体化诊疗新篇章。

　　乳腺癌病理报告中，免疫组化检测结果可以初步提示乳腺癌分子类型、指导治疗及提示预后。常规免疫组化中主要包含ER、PR、HER2、Ki-67等指标，常用于判断分子分型，以决定后续治疗的方向。其中ER、PR主要用于判断是否需要内分泌治疗，HER2主要用于判断是否需要靶向治疗;至于是否化疗，有一部分人认为，Ki-67的值代表化疗的获益。Ki-67越高，患者化疗的敏感性越高;Ki-67越低，化疗的敏感性越低，可以豁免化疗。但单凭Ki-67的表达情况就能判断化疗的必要性吗?

　　Ki-67是一种由MKI67基因编码的、与细胞增殖相关的大分子核蛋白，主要用于判断细胞的增殖活性，其表达与多种恶性肿瘤的分化程度、浸润转移及预后密切相关;早期乳腺癌患者Ki-67阳性表达提示乳腺癌具有更高的复发危险，预后较差，Ki-67可作为乳腺癌化疗敏感性的指标，一般情况下，表达水平越高，对化疗的敏感性越高。

　　从某种意义上提示，Ki-67确实能对是否化疗起到一定的作用，但是Ki-67表达的判读方式决定了Ki-67的表达情况只能作为化疗决策的参考。Ki-67的表达是病理科医生通过显微镜下计数判断，因此，结果会受到人为因素影响，如经验不同判读医生、不同组织选区、不同时间判读都会有些许的误差，另外2021版中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范【1】中提到Ki-67判定值在不同病理实验中心可能不同，可采用20-30%或各检测实验室的中位值作为判断Ki-67高低的界值。典型的案例，如HER2表达的判读，常常出现1+、2+，需要借助FISH检测进一步明确。

　　有一项研究针对Ki-67表达强度与乳腺癌远处复发风险的关系进行了分析。2020年圣安东尼奥国际乳腺癌会议(SABCS)上发布了一项在真实世界中与临床指标对比分析的摘要研究【2】。该研究回顾性分析了从2017-2020年期间在临床诊疗中进行过EndoPredict(EPclin、12基因)检测的1652例ER阳性、HER2阴性早期乳腺癌样本，分别从Ki-67、EPclin评分区分的亚组进行分析。

　　结果显示：

　　1. 在1652例患者中，EPclin评分区分出1026例高危患者，占比62.1%;

　　2. Ki-67低表达组(Ki-67大于等于20%)共包含1203例患者，其中EPclin高危患者共695例，占比57.8%，而449例Ki-67高表达组患者中(Ki-67>20%)有118例患者(占比26.3%)被评估为EPclin低危。

　　3. Ki-67在以10%和30%为临界值时，同样可以得到类似分析结果：低表达组中(N=557, <10%)有299例(占比53.7%)被评估为EPclin高危，而高表达组中(N=101, >30%)有28例(占比27.7%)被评估为EPclin低危。

　　这项研究证明EPclin风险评分在Ki-67不同亚组之间的分布存在差异，尤其是在Ki-67低表达组(<10%)有很大比例的EPclin高风险患者，Ki-67高表达组(> 30%)肿瘤中同样有一定比例的EPclin低风险患者;而既往研究【3】【4】【5】表明EPclin低危患者，10年远处复发风险约5%，EPclin高危患者，10年远处复发风险约20%;因此在一定程度上Ki-67表达的高低，不能完全代表患者化疗的获益情况。

　　在2012年Annals of Oncology杂志发表的ABCSG 6&8研究【3】亚组分析中，对于Ki-67<14%亚组(N=1271)，EndoPredict分别筛选出71%的低危患者和29%的高危患者(10年远处复发率：低危4.6% VS. 20.5%，p<0.001)，而对于Ki-67大于等于14%亚组(N=367), EndoPredict分别筛选出34%的低危患者和66%的高危患者(10年远处复发率：低危6.8% VS. 29.0%，p<0.001)，证明EndoPredict的确可以在Ki-67不同亚组中进一步区分预后，即便是在Ki-67明确的低表达或高表达的患者人群中仍具有较大的检测价值。

　　值得注意的是，Ki-67表达高低的分界线仍未明确，中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南【6】推荐15%-30%时，化疗获益不确定，而Ki-67国际共识认为5%-30%之间，检测一致性较差，需要参考多基因检测。

　　以上表明，Ki-67的表达情况不是化疗获益或化疗决策的唯一标准，仅作为评估远处复发风险的重要参考依据之一。Ki-67表达的高低，可以帮助我们区分Luminal A型和Luminal B型乳腺癌，但是这仅能代表总体人群的远处复发风险高低，而针对每一个患者，需要更加个体化的诊疗方案;并且中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范中提到，需要借助多种临床因素，如年龄、浸润癌大小、淋巴结状态、脉管癌栓、Ki-67、组织学分级等，另外仍需要结合乳腺癌多基因检测结果进行综合判断。

　　EndoPredict(问谱特、EPclin、12基因)第二代乳腺癌多基因检测精准预后，为病理和临床提供一个更全面的视角评估患者的预后。

　　参考文献：

　　1. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021年版)[J]. 中国癌症杂志, 2021, 31(10):87.

　　2. 2020 SABCS PS4-21.

　　3. EndoPredict improves the prognostic classification derived from common clinical guidelines in ER-positive, HER2-negative early breast cancer[J]. Annals of Oncology Official Journal of the European Society for Medical Oncology, 2013, 24(3):640-647.

　　4. Richard B , Ivana S , Ralf K , et al. Comparison of EndoPredict and EPclin With Oncotype DX Recurrence Score for Prediction of Risk of Distant Recurrence After Endocrine Therapy[J]. Jnci Journal of the National Cancer Institute(11):djw149.

　　5. Constantinidou A,Marcou Y ,Simmons T , et al. Clinical validation of EndoPredict in premenopausal women with estrogen receptor-positive (ER+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) primary breast cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(15_suppl):537-537.

　　6. 中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南(2021年版)