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史美祺教授:卡瑞利珠单抗获批肺癌适应症 质优价美收益大

时间: 2020-08-20 11:17  来源: 求医网   编辑: 志飞

“论坛报:目前驱动基因阴性非鳞NSCLC的一线治疗中有免疫单药、免疫联合化疗等方式,在临床实践中,您会如何做治疗决策?

摘要:

  导语

  2020年6月19日,由恒瑞医药自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗(商品名:艾瑞卡)正式获得国家药品监督管理局(NMPA)批准用于肺癌、食管癌领域治疗,成为国内首个获批肺癌及食管癌适应症的国产PD-1抑制剂。

  此次获批的肺癌适应症为“卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂用于表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗”。该获批基于一项卡瑞利珠单抗联合卡铂+培美曲塞用于晚期/转移性EGFR-/ALK-非鳞状NSCLC一线治疗的随机、开放、多中心III期临床关键研究——CameL研究结果。

  值此重磅喜讯公布之际,本报特邀江苏省肿瘤医院史美祺教授接受专访,解读CameL研究对于我国NSCLC临床实践的重要意义,阐述免疫治疗相较于传统治疗的突破进展,分析PD-1单抗与PD-L1单抗之异同,并就免疫联合治疗的趋势与前景发表了见解。本文整理访谈精粹,以飨读者。

  “论坛报:卡瑞利珠单抗作为第一个国内自主研发获得了肺癌适应症的免疫检查点抑制剂,它的一线联合化疗适应症的注册研究CameL研究取得了较好的阳性结果,您如何看待这一研究结果给临床实践带来的影响?

  史美祺教授:CameL研究评估了我国自主创新PD-1抑制剂——卡瑞利珠单抗联合化疗对比标准化疗方案在晚期非鳞NSCLC一线治疗中的疗效与安全性,研究的出色结果在2019年的世界肺癌大会(WCLC)上向全球学者公布。基于CameL研究的良好结果,卡瑞利珠单抗于6月19日获得NMPA批准了肺癌适应症,成为首个在肺癌领域获批适应症的国产PD-1单抗。此次获批,将使中国肺癌患者能够用上价格更便宜的优质免疫治疗药物,也将促使进口药物适当降价,因此对于我国肺癌治疗具有重要意义。

  自主创新药物的研发不仅需要民族品牌,更要有民族质量。卡瑞利珠单抗的成功与高质量的临床研究密不可分。CameL研究显示,驱动基因阴性的非鳞NSCLC患者一线采用单纯化疗与卡瑞利珠单抗+化疗比较,无进展生存期(PFS)是8.3个月 VS 11.3个月,这是可与国际同类研究相媲美的出色数据。此外,客观缓解率(ORR)从单纯化疗的39.1%提升到60%,在PD-L1阳性患者中的PFS甚至高达15个月以上,这些数据都在证实,民族创新药物卡瑞利珠单抗的整体疗效并不亚于国外同类药物,单从数据来看甚至优于国外同类药物。在安全性方面,除了反应性皮肤毛细血管增生症(RCCEP)以外,其他的免疫相关不良反应与国外同类产品相当,有些不良反应发生率甚至更低。

  总的来看,国产PD-1抑制剂—卡瑞利珠单抗与国外同类药物相比具有相当的疗效和安全性,而价格又更具有优势,因此对于我国肺癌患者的价值是真真切切的。

  “论坛报:近年来,免疫治疗成为国内外肿瘤治疗研究领域的绝对热点,可谓一次革命性的进步。作为新的治疗手段,免疫治疗和传统治疗相比有哪些突破?

  史美祺教授:免疫治疗自问世以来,取得了很大突破。如今,免疫治疗已在肺癌、卵巢癌、食管癌、胃癌、淋巴瘤等多个实体肿瘤的治疗中获批适应症。

  与传统放化疗相比,无论是PD-L1高表达、低表达、还是不表达,免疫治疗对驱动基因阴性NSCLC患者的疗效均十分显著。在安全性方面,化疗3~5级的不良反应发生率在30%-50%左右,与之相比,单药免疫治疗,尤其是PD-1/PD-L1抗体引起的不良反应相对更低,3~5级的不良反应发生率一般都小于5%,而且通过早发现、早诊断、早处理,大多数不良反应都可以得到很好的预防和控制。

  然而,尽管免疫治疗可让部分患者获得长期生存,但其疗效离治愈肿瘤还有一定距离,未来还需着眼于如何更大地发挥免疫治疗的作用。其中,联合治疗是癌症治疗的新趋势。目前,以免疫联合治疗模式开展的相关研究已达1500项之多,联合手段包括化疗、靶向治疗、放疗、溶瘤病毒等等。除了联合治疗,将免疫治疗应用于更早期、更前线的治疗中也是探索的热门方向,无论是Ⅲ期不可切除NSCLC的放化疗后的免疫巩固治疗,还是I-Ⅲ期可切除NSCLC的新辅助免疫联合治疗,都已取得突破性或者有前景的进展。

  总之,免疫治疗如今已经真正成为肿瘤患者非常重要的治疗手段,未来必将逐步走向一线治疗、走向局部晚期肺癌治疗、走向新辅助治疗,在肿瘤治疗中发挥更为广泛的作用。

  “论坛报: 与其他癌种相比,肺癌的免疫治疗相对走得较快,循证数据也相对更为充分。您如何看待PD-1和PD-L1这两大类免疫检查点抑制剂在晚期NSCLC驱动基因阴性患者的临床疗效差异?

  史美祺教授:PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂在作用机制上略有不同。PD-1抑制剂可以同时阻断肿瘤细胞PD-L1与PD-L2与T细胞的PD-1的结合,从而完全阻断肿瘤免疫逃逸。而PD-L1抑制剂仅阻断PD-L1与PD-1的结合,保留了PD-L2与效应T细胞上PD-1的结合。在这样一个机制背景下,对于PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂在疗效与不良反应的差异一直备受关注。从循证医学证据上来看,PD-1和PD-L1抑制剂缺乏头对头的研究比较,但对以往的临床研究进行分析与间接比较可以看出二者的差异。2019年,王洁教授发表在《JAMA Oncology》上的一篇大型META分析,通过将已发表的PD-1抗体、PD-L1抗体的相关Ⅲ期研究根据“镜像法则”进行同质匹配,纳入超1万名患者进行系统性META分析,研究表明,PD-1抑制剂在总生存期(OS,HR=0.75; P<0.001)与PFS(HR=0.73; P=0.02)方面均优于PD-L1抑制剂。安全性分析显示PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂总体不良反应相当,虽PD-L1抑制剂略有优势,但没有统计学差异。

  总体来看,在NSCLC领域,PD-1抑制剂在不同的研究中取得阳性结果的比例更高,例如恒瑞公司的CameL研究、KEYNOTE 024研究等等,这些一线晚期驱动基因阴性NSCLC的大型Ⅲ期临床研究均取得了非常好的阳性结果。反观PD-L1抑制剂一线治疗NSCLC的临床研究,诸如MSYTIC、IMpower 131、IMpower 132研究,有相当一部分是阴性结果,没有获得令人满意的数据。由此可见,PD-1抑制剂在NSCLC的治疗中更具优势。

  在小细胞肺癌(SCLC)领域,似乎有着相反的结论,PD-L1抑制剂可能更胜一筹。PD-L1抑制剂联合标准化疗的IMpower 133和CASPIAN研究均取得了阳性结果,而KEYNOTE 604研究中PD-1抑制剂联合标准化疗的最终OS分析显示为阴性。

  综上所示,PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂在作用机制和临床表现上都存在着一定差异。

  “论坛报:目前驱动基因阴性非鳞NSCLC的一线治疗中有免疫单药、免疫联合化疗等方式,在临床实践中,您会如何做治疗决策?

  史美祺教授:在国内外指南中,免疫单药、免疫联合化疗、免疫联合抗血管生成药物均被作为驱动基因阴性非鳞NSCLC的推荐治疗方案,在临床一线应用时还需要考量诸多因素。对于PD-L1高表达(TPS≥50%)的患者,免疫单药治疗可以得到不错的疗效。但是对于PD-L1低表达(TPS 1~49%)和不表达的患者,既往研究显示,免疫单药治疗与化疗相比并无明显优势,推荐应用免疫联合化疗方案。

  在多种免疫联合治疗模式中,免疫联合化疗对于NSCLC全人群的治疗更具有疗效优势。在KEYNOTE 042研究中,免疫单药与化疗的生存曲线存在着交叉,意味着小部分患者无法从免疫单药治疗中获益。但在CameL研究、KEYNOTE 189、IMpower 130等研究中,免疫联合化疗与化疗的生存曲线在治疗初期即有明显差异,有效率数据的差异则更为显著。这正说明了免疫联合化疗的临床价值,对于能够耐受联合治疗的患者而言,免疫联合化疗或是目前最理想的治疗方案。除此之外,免疫联合抗血管生成治疗、去化疗的免疫联合模式等也已经开展了一些探索,并且也看到了一些令人鼓舞的结果,但对于双免疫联合方案来说,疗效并没有比免疫联合化疗有显著改善,而经济负担和不良反应或许也会制约其临床应用。

  总的来说,在临床实践中我们要根据患者人群个体化选择合适的治疗方式,综合考虑患者的PD-L1表达水平、驱动基因状态、一般情况、经济负担等因素进行决策。

  “论坛报:基于肿瘤免疫治疗近年来的发展历程,请您谈谈,目前我国的肿瘤免疫治疗还面临着哪些挑战?

  史美祺教授:免疫治疗发展快速,自2011年美国FDA率先批准CTLA-4抑制剂应用于黑色素瘤,2015年再次批准PD-1抑制剂用于晚期驱动基因阴性NSCLC一线治疗失败的二线单药治疗开始,肺癌领域正式开启免疫治疗的时代。

  中国肿瘤领域亦紧跟国际步伐,2018年6月15日,国内首个免疫检查点抑制剂获准上市,开启了属于中国的肿瘤免疫治疗时代。截至目前,我国共有8个免疫检查点抑制剂相继获批上市,给患者带来了极大的药物可及性。

  尽管取得了成绩,但我国免疫治疗发展也面临着诸多挑战。在免疫药物基础研究领域,“Me-too”和“Me-better”药物研发模式仍是主流,对于“First in Class”的创新药物研发与国际仍然存在一定差距。未来,一方面需要国内研发公司增加科研投入,如在肿瘤领域,恒瑞公司就进行了非常大的科研投入;另一方面需要国家政策法规进一步提供支持,此外各方需要聚合研发人才,提供更为宽松和广阔的平台。

  令人欣喜的是,在肿瘤免疫药物临床研究中我国的优势十分明显。庞大的患者数量可以支撑临床医生更快速开展更优质的临床研究,争夺时间,从而促进新药的快速研发、快速获批和上市。但也应注意未来需开展差异化研究,避免同种药物研发扎堆,浪费资源,进一步改善药物研发的成本与压力。在创新的同时,也应思考如何规避风险,开发有价值的新药,进行合理的布局。

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