随着2019年世界肺癌大会(WCLC2019)于9月份在西班牙巴塞罗那落幕，多项重磅研究成果公布，其中关于非小细胞肺癌(NSCLC)及小细胞肺癌(SCLC)的临床治疗共识及推荐也进行了调整。大会举行期间不少学者和专家对ALK抑制剂的一线治疗使用进行了交流，并对新一代ALK抑制剂的研发和临床前景表达了高度肯定。

　　什么是ALK抑制剂

　　肺癌作为中国癌症统计数据中的第一致死癌种，一直是临床癌症治疗和预后的难题。其中占肺癌统计病例80%的非小细胞肺癌(NSCLC)中，存在接近3%-7%的非小细胞肺癌患者是由渐变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排引发，可以说ALK是典型的致癌驱动基因。

　　ALK抑制剂通过抑制ALK/ROS1基因重排实现其肿瘤抑制作用，该抑制剂的出现对ALK阳性非小细胞肺癌的临床治疗具有重大意义。目前为止美国药品食品监督管理局(FDA)及中国药品监督管理局(NMPA)共批准了5款ALK抑制剂进入药品市场，其中克唑替尼(Crizotinib)、塞瑞替尼(Ceritinib)、阿来替你(Alectinib)、布加替尼(Brigatinib)、劳拉替尼(Lorlatinib)已通过FDA审批，克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替你3款已进入中国市场。

　　已上市ALK抑制剂汇总

　　ALK抑制剂的进化史

　　1、一代目克唑替尼(Crizotinib)

　　2011年，由辉瑞制药研发的第一代ALK抑制剂经FDA批准用于ALK阳性的局部晚期及转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，随后由于2015年被用于ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌治疗。

　　尽管该药物在全球范围内广泛用于非小细胞肺癌患者的临床治疗，并被多个国家作为一线临床的标准治疗方案，然而其较差的血脑屏障突破能力和极易出现的耐药性，为临床使用带来了很大困扰。统计数据显示，多数患者在用药1年后常发生获得性耐药突变，尤其对于中枢神经系统转移的非小细胞肺癌患者疗效甚微。

　　2、二代ALK抑制剂三剑客

　　塞瑞替尼(Ceritinib)

　　为解决第一代ALK抑制剂的耐药性问题，诺华制药开始研发第二代抑制剂，并于2014年通过FDA审批上市。与上一代克唑替尼不同，塞瑞替尼具有完全不同的药物结构，临床试验结果显示与克唑替尼对照组相比，二代药物对ALK阳性非小细胞癌症的抑制效果提升20倍左右，在已接受克唑替尼治疗的患者中，塞瑞替尼总有效率能够达到50%以上。

　　塞瑞替尼能够抑制继发获得性突变，主要源自其药物结构对融合性突变的抑制作用。当患者ALK基因出现了L1196M，G1269A，I1171T，S1206Y等新突变后，会对一代抑制剂克唑替尼产生耐药性，而此时具有融合性突变抑制作用的塞瑞替尼就可以发挥作用。

　　但是尽管解决了耐药性，塞瑞替尼在血脑屏障穿透率上仍有少许不足。比起上一代产品，塞瑞替尼对脑转移患者的控制率有所提升，但仍难以做为针对脑转移患者的一线用药。

　　阿来替尼(Alectinib)

　　日本中外制药株式会社(罗氏制药子公司)研发生产的二代ALK抑制剂阿来替尼在2015年成功通过FDA审批，用于ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的临床治疗，两年后又获批成为非小细胞癌症一线用药，成为第三个上市的ALK抑制剂。

　　阿来替尼不仅成功解决了一代抑制剂不足的安全性及耐受性，也同时在非小细胞肺癌脑转移的治疗上成效斐然。2018年中国药品监督管理局(NMPA)批准阿来替尼进入中国市场，用于ALK阳性的晚期非小细胞肺癌的临床治疗，成为目前的主力一线用药。

　　布加替尼(Brigatinib)

　　作为目前最新的第二代ALK抑制剂，布加替尼于2017通过FDA加速审批通道，成为武田制药的首个ALK抑制剂。布加替尼与其他两款二代抑制剂不同的是，该药可同时作用于ALK、ROS1、EFGR等多个肺癌常见靶点，具有强大的临床适应性。

　　布加替尼通过血脑屏障的能力在三种二代抑制剂中最为突出，通过与一代克唑替尼以及其余二代抑制剂的临床试验对比分析，使用布加替尼的患者生存环境最佳。在颅内疾病进展时间的统计分析中，布加替尼表现出最低的疾病进展(PD)，这意味着该药对可测量闹病灶的非小细胞肺癌患者有着非常优秀的临床治疗效果。

　　3、非小细胞肺癌症的新突破

　　劳拉替尼(Lorlatinib)

　　辉瑞公司在早年研发上市的一代ALK抑制剂取得了不错的成果，尽管有相当程度的耐药性及其他临床适用不足，但不可否认的是作为该药的首个投入科研的制药公司，辉瑞集团对ALK抑制剂的技术储备仍然丰厚。

　　2018年11月，由辉瑞制药研发的第三代ALK抑制剂劳拉替尼终于历时两年通过FDA批准，用于既往ALK抑制剂用药史的转移性ALK阳性非小细胞癌症患者的临床治疗。该药早在2017年已经获得FDA突破性药物资格。

　　研究指出，劳拉替尼是一种靶向ALK/ROS1的强效的、大脑渗透性的三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，对于ALK和ROS1上的大部分耐药突变具有预临床活性。总体反应率(ORR)为47%，有3个竞争反应(CR)和22个部分反应(PR)。劳拉替尼(Lorlatinib)不仅在ALK靶点表现优秀，其在ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌患者中也表现出了较好的临床治疗效果，包括中枢神经系统转移患者、脑转移患者及之前使用克唑替尼治疗的耐药患者。目前中国药品监督管理局(NMPA)也在加快三代抑制剂(TKI)的引进批准进度。这为一代、二代ALK抑制剂治疗效果较差的患者带来新的希望。