PD-1抑制剂替雷利珠单抗助力非小细胞肺癌治疗

　　肺癌作为我国第一大恶性肿瘤，发病率和死亡率在所有恶性肿瘤中均居首位，那它的治疗必然是肿瘤中的重中之重。说起肺癌的治疗，你会想到什么?

　　近年来，免疫治疗兴起，开启了肺癌治疗的新纪元。进口PD-1抑制剂率先出击，国产PD-1后来居上。百泽安(通用名：替雷利珠单抗注射液)作为中国本土创新PD-1抑制剂，在非小细胞肺癌(NSCLC)领域大放异彩，除了RATIONALE 307、304研究效果卓越，RATIONALE 303研究在近日也取得了积极结果。

　　PD-1抑制剂替雷利珠单抗好在哪里?是如何对抗肿瘤细胞的?小编为您一一解密。

　　PD-1抑制剂替雷利珠单抗是如何抗癌的?

　　若把肿瘤细胞比作狡猾的犯罪分子，那机体免疫系统的T细胞便是持枪的警察，一旦识别到肿瘤细胞，便可以将其杀灭。但是，肿瘤细胞哪里能乖乖束手就擒呢?

　　肿瘤细胞表面有一种PD-L1配体，该配体可以与T细胞表面的PD-1结合，如此一来，T细胞的活性就被抑制了，无法行使杀伤肿瘤细胞的作用，肿瘤细胞就这样从T细胞眼皮底下逃脱，该过程称为“免疫逃逸”。

　　而PD-1抑制剂替雷利珠单抗，能阻止PD-L1与PD-1的结合，使肿瘤细胞无处可逃，只能等待被T细胞杀死的命运。

　　PD-1抑制剂替雷利珠单抗好在哪?结构优化是亮点

　　替雷利珠单抗是一款人源化lgG4 PD-1抑制剂，经专门设计为最大限度地减少与巨噬细胞中的FcγR受体结合。临床前数据表明，巨噬细胞中的FcγR受体结合之后会激活抗体依赖的细胞介导的吞噬作用(ADCP)杀伤T细胞，从而降低了PD-1抑制剂的抗肿瘤活性。替雷利珠单抗，是目前唯一一款经过Fc段改造的PD-1抑制剂，避免了ADCP效应，从而减少T细胞的消耗，使其发挥更强的抗肿瘤作用。

　　除Fc段独特改造外，替雷利珠单抗与PD-1结合的Fab段具有特有结合表位，在PD-1上的结合面与PD-L1大范围重叠，可最大程度发挥持久阻断作用。同时，百泽安半衰期强，IC50(半数抑制浓度)和EC50(半数效应浓度)均达同类药物最低范围，其抗肿瘤作用更强。

　　RATIONALE 303、304、307研究证实PD-1抑制剂替雷利珠单抗疗效非凡

　　RATIONALE 303研究

　　2020年11月18日，百济神州宣布RATIONALE 303临床试验在中期分析中达到总生存期(OS)这一主要终点。

　　RATIONALE 303研究是一项随机、开放标签、多中心、全球Ⅲ期临床试验，在接受含铂化疗后病情出现进展的二线或三线局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中开展，旨在评估替雷利珠单抗对比多西他赛化疗的疗效和安全性。

　　该研究在全球10个国家纳入805例患者，按2:1随机分配至替雷利珠单抗组或多西他赛组。研究的主要终点是意向性治疗(ITT)人群中以及PD-L1高表达患者中的OS;次要终点包括客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR)、无进展生存期(PFS)及安全性。

　　在预先指定的中期分析中，根据独立数据监查委员会(DMC)的判断，在ITT人群中达到了主要终点OS。该研究中，替雷利珠单抗的安全性数据与已知风险相符，没有出现新的安全信号。

　　该研究数据将在未来召开的医学会议上公布。值得一提的是，RATIONALE 303研究是第三项针对非小细胞肺癌在中期分析中达到主要终点的替雷利珠单抗Ⅲ期临床试验，也是替雷利珠单抗临床项目中第一项取得积极结果的全球关键性临床试验。

　　RATIONALE 304研究

　　RATIONALE 304研究是一项随机、开放、多中心、Ⅲ期临床研究，旨在评价替雷利珠单抗联合铂类+培美曲塞对比铂类+培美曲塞用于既往未接受治疗的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的有效性和安全性。2020年ESMO大会公布中期分析结果显示，中位随访9.8个月，替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类方案患者的中位PFS为9.7个月，而对照组中位PFS仅为7.6个月，患者的疾病进展风险显著降低36%。

　　此外，与化疗组36.9%的缓解率对比，替雷利珠单抗联合化疗组有57.4%的患者达ORR，获益患者增加一半以上。替雷利珠单抗联合化疗组的中位DoR为8.5个月，化疗组仅为6.0个月，延长2.5个月。

　　RATIONALE 307研究

　　RATIONALE 307研究是一项III期、多中心、随机、开放研究，旨在评价替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂一线治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌的有效性和安全性。研究将患者按1:1:1随机分配至三组接受不同的治疗，三组各项基线特征均衡。

　　Ÿ A组，n=120：替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂;

　　Ÿ B组，n=119：替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂;

　　Ÿ C组，n=121：紫杉醇+卡铂，为对照组。

　　2020年ASCO会议上公布了RATIONALE 307研究结果，这是中国首个成功的、国人样本量最大的、针对中国人群的一线肺鳞癌Ⅲ期临床研究。

　　中位随访8.6个月的中期分析结果显示，A组和B组中位PFS均达到7.6个月，高于C组的5.5个月，A组和B组分别降低疾病进展风险48%和52%，中位OS尚未达到。

　　此外，A组和B组的ORR率分别为72.5%和74.8%，均优于C组的49.6%;A组和B组的DoR分别为8.2个月和8.6个月，远高于C组的4.2个月。

　　后记

　　2020年4月和6月，国家药品监督管理局(NMPA)受理了PD-1抑制剂替雷利珠单抗用于治疗一线晚期鳞状和非鳞状非小细胞肺癌的新适应证上市申请，而这两项上市申请获批，离不开RATIONALE 304、307两大研究的成功。现在，RATIONALE 303研究的积极结果也将要发布，PD-1抑制剂替雷利珠单抗已向非小细胞肺癌领域全面出击，面对这激动人心的好消息，小编很想对非小细胞肺癌说一句：非小细胞肺癌，你怕不怕?