PD-1单抗百泽安——谱写胃癌免疫治疗新篇章

　　在我国，胃癌的发病形势十分严峻。我国胃癌年龄标准化发病率为20.7/10万人，在我国恶性肿瘤中位居第4;病死率为17.5/10万人，仅次于肺癌，位居第2。早期胃癌诊治率低，确诊时大多已发生进展，化疗疗效也已达到瓶颈，靶向治疗的进展较少，从目前研究趋势看，免疫治疗是晚期胃癌领域最有可能获得突破的临床研究方向，实现晚期胃癌患者长期生存的目标。

　　国外已批准纳武利尤单抗、帕博利珠单抗用于晚期胃癌的三线治疗，今年3月国内批准纳武利尤单抗用于晚期胃癌的三线治疗。国内胃癌领域的治疗已掀开新的帷幕，但一线免疫治疗领域还处于空白。中国本土创新PD-1单抗百泽安(通用名：替雷利珠单抗注射液)已在胃癌领域开展多个临床研究，RATIONALE 205、305研究是针对晚期胃癌的一线治疗，可谓意义重大。今年RATIONALE 205研究结果已出，为胃癌患者带来了极大福音。百泽安这个PD-1对胃癌的疗效好在哪里呢?我们来一探究竟。

　　RATIONALE 205研究 ——PD-1 单抗 百泽安联合化疗治疗胃癌未来可期

　　研究 介绍

　　RATIONALE 205研究是一项非随机、开放标签、Ⅱ期临床研究，旨在评估替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期食管鳞癌和胃癌/胃食管结合部(G/GEJ)腺癌的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。

　　2017年7月18日至2018年3月22日，研究共纳入30名患者，其中G/GEJ腺癌患者共15例。截至2019年3月31日，仍有8名患者接受治疗，其中G/GEJ腺癌患者4例。G / GEJ腺癌患者接受替雷利珠单抗(200 mg IV Q3W)、奥沙利铂(130 mg /m² IV Q3W，最多六个周期)和口服卡培他滨(1000 mg /m²每天两次，第1-14天，Q3W)，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

　　研究主要终点为联合治疗的安全性/耐受性。次要终点包括RECIST v1.1标准评估的客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR)、疾病控制率(DCR)和无进展生存期(PFS)。探索性终点包括总生存(OS)和潜在的预测生物标志物。

　　研究 结果

　　G/GEJ腺癌队列中，治疗期间出现的不良事件(TEAT)主要包括虚弱、天门冬氨酸转氨酶升高、血小板减少、恶心呕吐、贫血、食欲下降等。无新发显著或严重不良反应，总体而言安全性和耐受性良好。

　　中位随访时间15.4个月，G/GEJ腺癌的ORR和DCR分别为46.7%和80%，中位PFS为6.1个月，6个月时的OS率达85%，12个月时的OS率达62%，中位OS和中位DoR未达到。

　　图1 疗效 数据

　　该研究中，替雷利珠单抗联合化疗显示了持久的临床获益和可控的耐受性。晚期GC患者一线铂类联合氟尿嘧啶化疗的ORR通常为25%-75%，中位DoR为4.8个月，中位OS约为9-13个月。在该研究中，ORR为46.7%，中位DoR尚未达到(范围：2.99-13.11+个月)。

　　基于RATIONALE 205研究结果，研究团队进一步开展了RATIONALE 305研究，目前RATIONALE 305研究正在全球入组中，我们一起来看一下这项研究设计。

　　RATIONALE 305研究 ——PD-1 单抗 百泽安联合化疗治疗胃癌 大型 Ⅲ期临床研究

　　RATIONALE 305研究是一项全球、随机、双盲Ⅲ期研究，旨在评估替雷利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性G/GEJ腺癌患者的疗效和安全性，全球共10个国家及地区、180个研究中心参与。

　　预计入组约720例患者，按1:1随机分配接受替雷利珠单抗(200mg IV，Q3W)或安慰剂(IV，Q3W)联合化疗，以个体为基础的基本化疗方案包括奥沙利铂(130mg/m2 IV，Q3W)联合卡培他滨(1000mg/m2，口服，BID，持续2周)，或顺铂(80mg/m2 IV，Q3W)联合5-氟尿嘧啶(800mg/m2，口服，BID，持续2周)。

　　研究主要终点为OS、PFS，次要终点包括ORR、DoR、EORTC QLQ-STO22评分、EORTC QLQ-C30评分、以及EQ-5D-5L与基线的相比的变化、安全性等。

　　RATIONALE 305研究入组的患者中，中国人群接近一半。本研究目标非常宏伟，寄希望于替雷利珠单抗在美国、欧洲、日本和中国等国家和地区同步上市。

　　PD-1单抗 百泽安谱写胃癌免疫治疗新篇章

　　在RATIONALE 205、305研究之前，RATIONALE 001、102研究已证明了PD-1单抗百泽安在实体瘤中的疗效和安全性，而RATIONALE 205研究数据的发表，更是为G/GEJ腺癌患者从免疫治疗中获益带来了循证依据。那百泽安跟其他PD-1单抗相比，有何独特之处?

　　谈到百泽安的独特之处，便离不开百泽安的结构优化。

　　百泽安是一款经创造性结构改造的人源化IgG4 PD-1单抗，研发人员通过基因工程改造的方法消除了百泽安对巨噬细胞表面FCγR的结合能力，避免了抗体依赖细胞介导的吞噬作用(ADCP)，从而增强肿瘤微环境中的T细胞浓度，增强抗肿瘤活性。同时，百泽安与PD-1的结合更加紧密，相较于同类产品具有更慢的解离速度。通过这些机制，使得百泽安具有更深、更持久的肿瘤反应。

　　后记

　　PD-1单抗百泽安自2019年12月上市以来，已获批两种适应证：用于至少经过二线系统化疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)的治疗;用于PD-L1高表达的、含铂化疗失败(包括新辅助或辅助化疗12个月内进展)的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。然而，这只是一个开始。

　　NCCN、ESMO、CSCO等指南推荐将免疫治疗应用于胃癌，而PD-1单抗百泽安在胃癌一线治疗中的良好获益让我们相信，不久的将来，胃癌将成为百泽安获批上市的新适应证之一，胃癌患者在一线治疗时便可用上免疫药物。