2019年1月17~19日，美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO-GI)在美国旧金山隆重召开。本次会议上，由安徽医科大学第一附属医院孙国平教授牵头开展的阿帕替尼治疗胃癌真实世界研究(RWS)继登陆2018年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会壁报展示后，再中2019年ASCO-GI壁报展示。

　　该研究为何能够2次登上国际权威学术舞台引起学术同道的广泛关注?对此，《中国医学论坛报》特邀该项研究的主要研究者孙国平教授，为读者分享及解读这项RWS研究。

　　01研究详情

　　研究简介

　　一项在临床实践中观察阿帕替尼治疗胃癌现状、疗效及安全性的RWS研究，以期探索阿帕替尼治疗胃癌的获益人群。

　　研究方法

　　研究自2017年9月启动，截至2018年9月共入组954例患者，其中接受胃癌新辅助及辅助化疗的患者共275例，胃癌晚期姑息治疗患者679例。对患者进行随访观察，直至疾病复发、进展、受试者决定退出或药物毒性不可耐受。

　　研究结果

　　阶段性更新数据显示，在随访的679例患者中，499例(73.6%)为男性，中位年龄为63.1±10.8岁。513例(78.1%)患者的美国东部肿瘤协作组体力状况(ECOG)评分为0~1分。患者接受一线、二线、三线治疗的比例分别为42.2%、30.5%及27.3%。509例(75.1%)患者接受阿帕替尼500 mg治疗。截至2018年9月15日，共375例患者纳入疗效评价，客观缓解率(ORR)为11.9%，疾病控制率(DCR)为77.4%;其中完全缓解(CR)1例，部分缓解(PR)35例，疾病稳定(SD)198例，疾病进展(PD)57例。中位无进展生存期(PFS)为 4.2个月[95%(可信区间)CI: 3.5-4.8个月)，总生存期(OS)数据仍在随访中。

　　阿帕替尼单药与阿帕替尼联合化疗的中位PFS分别为3.33个月(95%CI: 2.37-4.33个月)和5.03个月(95%CI: 3.70-7.30个月)，两者比较具有显著统计学意义(P=0.003)。根据患者是否发生高血压进行PFS生存分析，结果显示发生高血压与未发生高血压患者的中位PFS分别为7.1个月(95%CI: 4.2-7.5+个月)及3.7个月(95%CI: 3.3-4.8个月)，两者比较具有显著统计学意义(P=0.038)。基线ECOG评分0-1分及2-4分两组患者的PFS生存分布差异也具有显著统计学意义(P=0.003)。

　　在安全性方面，不良事件发生率为88.2%(402例)，其中主要不良事件包括乏力(占31.23%)、手足综合征(占27.5%)、高血压(占25.3%)、食欲不振(11.5%)、腹泻(10.3%)、白蛋白降低(38.5%)、尿酸升高(31.6%)及总胆红素升高(29.1%)等，3至4级不良事件发生率为14.7%(59例)。

　　研究结论

　　该RWS研究阶段性更新数据显示阿帕替尼治疗晚期胃癌疗效确切，安全可控。研究显示，阿帕替尼联合化疗、发生高血压不良事件、ECOG评分为0~1分的患者具有显著疗效优势，值得进一步探索使用。该研究前期阶段性结果发表于2018年ESMO(683P)。

　　02研究解读

　　我国胃癌的治疗现状：发病率高、早诊率低、治疗效果不尽如人意

　　孙国平教授：胃癌是全球高发的恶性肿瘤之一。从地区分布而言，全球约一半以上的胃癌患者来自东亚，其中，我国胃癌的发生率居世界前列。但是，目前我国胃癌的治疗现状并不乐观，患者的五年生存率仅达到美国胃癌患者的一半。这其中的一个主要原因是我国胃癌的早诊率低，多数患者在确诊时肿瘤已进展至中晚期。对于胃癌的治疗，目前临床可用的治疗方法较少，治疗效果仍不尽如人意。进展期胃癌的治疗以传统化疗为主，此外还包括靶向治疗及免疫治疗等。

　　真实世界研究(RWS)VS随机对照临床试验(RCT)

　　孙国平教授：目前，进展期胃癌的治疗手段有限，如何更好地利用现有药物从而发挥最佳疗效是临床面临的重要问题，所以，由本人牵头开展了这项阿帕替尼治疗胃癌的RWS研究，以期探索阿帕替尼的优势用药人群及不良反应管理从而更好地指导临床实践。

　　实际上，RWS研究与RCT研究互为补充，两者均不可取代。RCT研究严格控制入组患者及试验过程，得到的是科学严谨的药物疗效及安全性结果。但是，RCT研究严格的入组人群标准也限制了其研究结果在真实世界的适用性，所以，我们需要通过RWS研究来评估这些药物是否能在更广泛的人群中获得与RCT研究相一致的高效、低毒结果，这是对科学负责，也是对患者负责。同时，在开展RWS研究的过程中，研究者可能会发现新的问题，而这些问题又是我们进行下一个RCT研究的探索方向。所以，RWS研究与RCT研究是相辅相成的关系。

　　大样本RWS研究显示：阿帕替尼治疗胃癌安全有效，未来值得探索

　　孙国平教授：根据这项RWS的研究结果，总体而言，阿帕替尼治疗胃癌的疗效毋庸置疑。从安全性方面来说，阿帕替尼治疗胃癌存在一定的不良反应，但其不良反应可接受、可控制。

　　如何将阿帕替尼更好地用于临床治疗，使药物发挥最佳疗效是临床医生需要思考及解决的问题。第一，我们需要探索阿帕替尼的优势用药人群。根据RWS研究数据来看，ECOG评分低、体力状况好的患者的获益更大，而按照一般用药规律而言，随着治疗线数的增加，患者的体力状况会越来越差，可能会丧失接受后线有效药物治疗的机会。除此之外，虽然靶向药物与化疗药物的作用机制不同，但从根本而言，肿瘤细胞自我保护的防御系统相同，前线化疗药物用药后肿瘤细胞的防御机制被激活，虽然目前没有证据表明化疗会导致靶向治疗的耐药，但从理论层面来说，化疗及靶向治疗间可能存在交叉耐药的问题。所以，未来应对阿帕替尼在前线用药进行积极探索，从而更好地发挥药物疗效。

　　第二，RWS研究数据显示，阿帕替尼联合化疗的中位PFS达5.03个月，与阿帕替尼单药的3.33个月相比，两者具有统计学差异，这表明阿帕替尼联合用药具有一定优势，且患者可从中获益，未来需要对阿帕替尼联合用药的药物选择、用药时机、用药剂量及不良反应管理等多方面问题进行继续探索。