作为国家“十一五”“十二五” 重大新药创制专项重点产品，阿帕替尼的自主研发之路，一直备受多方关注。从2004年临床前研究启动，至2013年5月完成III期临床试验，历经10年磨炼，2014 年10月阿帕替尼震撼问世，是全球第一个在晚期胃癌治疗中被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物。

　　在胃癌治疗领域高歌猛进的同时，阿帕替尼单药或者联合其他药物治疗肝癌、肺癌、胃癌、结直肠癌和乳腺癌等多个瘤种的基础与临床研究也在积极开展。即将到来的2020 ASCO年会，阿帕替尼再次发出夺目高光，由秦叔逵教授牵头、全国31家肿瘤中心联合开展的“阿帕替尼二线治疗晚期肝细胞癌(HCC)的随机、双盲、安慰剂对照的III期AHELP研究”以口头报告形式亮相国际舞台!本文特别回顾阿帕替尼的前世今生，综述肝癌领域相关临床研究的现状与进展，为进一步的临床应用提供参考。

　　十年磨一剑，自主研发新药创造胃癌领域多项“第一”

　　阿帕替尼是新一代小分子血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制剂，也是全球第一个在晚期胃癌治疗中被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，其主要作用机制是竞争性结合该受体胞内酪氨酸ATP结合位点，高度选择性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻断血管内皮生长因子(VEGF)结合后的信号传导，从而强效抑制肿瘤血管生成。

　　阿帕替尼治疗晚期胃癌的系列研究特别针对我国胃癌患者展开，全部由我国学者独立设计、组织、实施和完成，凝集了全国38家研究中心和民族制药企业的力量，研究结果也获得了国际学术界的广泛关注和高度评价[1]。

　　2004年，阿帕替尼毒理药理研究启动;2010年至2013年，阿帕替尼治疗晚期胃癌Ⅰ、Ⅱ期研究结果相继发表在《BMC癌症》和《临床肿瘤学杂志》(JCO);2014年9月，南京金陵医院秦叔逵教授和同济大学附属东方医院李进教授共同牵头的Ⅲ期研究应邀在ASCO大会口头报告，同时入选ASCO优秀论文(Best of ASCO，BOA);这是胃肠道肿瘤领域有史以来首次在ASCO会议上口头报告的中国研究，也是所有中国肿瘤研究有史以来第一次入选BOA;2014年10月，前国家食品药品监督管理局(CFDA)批准阿帕替尼上市，用于既往接受过至少2种系统化疗进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者，解决了晚期胃癌二线以后无药可用的难题。

　　多管齐下打牢各领域循证基础，亮相国际舞台发出中国之声

　　作为我国耗时 10 年自主研发的新型小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，阿帕替尼在胃癌治疗领域高歌猛进的同时，单药或者联合其他药物治疗多种肿瘤的基础与临床研究也正在积极开展，用厚积薄发的姿态在各个疾病领域均取得了研究进展，屡次刷新中国创新药物入选国际会议的历史。

　　从2018年来看，阿帕替尼49项临床研究入选ASCO，数量上是2017年的2.2倍，既涵盖了阿帕替尼研究最为成熟的胃肠肿瘤领域，还有我国发病率较高的癌种，如肺癌、肝癌、乳腺癌和卵巢癌，也有骨肉瘤、软组织肉瘤、滑膜肉瘤、胆管癌、神经内分泌瘤、甲状腺瘤等恶性肿瘤[2]。

　　看今朝“再下一城”，阿帕替尼为中国肝癌综合治疗添砖加瓦

　　肝癌治疗是以手术为中心的综合治疗，主要特点是多种方法、多个学科共存。目前肝癌患者的总体预后较差，肿瘤血管生成是肿瘤恶化和转移的关键之一，干预肿瘤血管对抑制肿瘤的生长具有重要意义。阿帕替尼可高度选择性地结合VEGFR-2并抑制其生物活性，在肝癌领域的不断探索中收获了较好的安全性和有效性，逐渐成为肝癌多学科综合治疗模式中的重要组成部分。

　　迎难而上，阿帕替尼二线及以上治疗晚期肝癌

　　2014年，阿帕替尼治疗晚期肝癌的前瞻性、全国多中心、随机、开放、剂量探索的II期试验入选ASCO壁报[3]，结果表明850 mg/qd或750 mg/qd阿帕替尼的疾病控制率(DCR)分别为48.57%和37.25%，中位生存期(mOS)分别为9.7个月和9.8个月，提示其在晚期肝癌患者中具有潜在生存获益。

　　2020年，秦叔逵教授牵头、全国31家肿瘤中心联合开展的“阿帕替尼二线治疗晚期肝细胞癌(HCC)的随机、双盲、安慰剂对照的III期AHELP研究”被ASCO大会接收，并且遴选为口头报告。研究结果显示，与安慰剂相比，阿帕替尼显著延长既往接受过治疗的中国晚期HCC患者的中位OS(8.7个月对6.8个月)。此外，阿帕替尼组的中位无进展生存期(PFS)为4.5个月，高于对照组的1.9个月。同时，阿帕替尼组的客观缓解率(ORR)达10.7%，显著高于对照组的1.5%。在安全性方面，治疗相关不良事件与已批准用于治疗晚期胃癌的不良事件相似，未观察到新的不良事件，患者耐受性较好。

　　此次阿帕替尼再次入选ASCO口头报告专场，是业界对于中国原创研究以及中国原研肿瘤药的深度认可，更标志着创新药阿帕替尼的多瘤种临床研究迎来了全面发展的崭新阶段，新时代的中国医药创新曲正在世界舞台奏响。

　　日前，阿帕替尼用于治疗既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌的上市申请，已获得NMPA受理。我们期待阿帕替尼能够早日获批肝癌二线治疗的适应证，造福广大肝癌患者。

　　前景广阔，阿帕替尼联合TACE治疗中晚期肝癌

　　2017年，中国人民解放军总医院第六医院中心卢伟教授牵头进行的一项阿帕替尼联合经肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗中晚期肝癌的II期研究发表在《Cancer Biology & Therapy》杂志[4]。初步结论显示，阿帕替尼联合TACE治疗9个月和12个月的ORR显著提高，中位PFS也显著优于对照组(12.5个月对6.0个月)。首都医科大学附属友谊医院金龙教授开展的另一项单中心回顾性研究[5]同样证实，阿帕替尼联合TACE治疗中晚期肝癌的PFS和OS显著优于对照组。由此可见，在TACE的基础上联合阿帕替尼治疗，有望更好地抑制肿瘤生长，以延长无疾病生存期，提高患者生存率。

　　2018 年，浙江省肿瘤医院邵国良教授牵头的一项TACE联合阿帕替尼治疗肝癌肺转移的单中心研究[6]在ASCO年会公布，结果表明联合方案疗效突出，ORR为50%，DCR为83.3%，mPFS为10.1个月，有望成为HCC肺转移可选择的一线治疗方案。基于此，国内首部《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞治疗临床实践指南》将阿帕替尼联合TACE治疗方案纳入推荐。

　　同年，天津医科大学肿瘤医院郭志教授和司同国教授开展的一项回顾性研究[7]在世界肿瘤介入大会(WCIO)上公布，提示阿帕替尼联合TACE治疗HCC合并门静脉癌栓(PVTT)患者的生存获益。

　　2019年，郑州大学第一附属医院韩新巍教授牵头的一项评估TACE联合阿帕替尼治疗大肝细胞癌的有效性和安全性的回顾性研究[8]发表在《癌症化疗和药物学》(Cancer Chemotherapy and Pharmacology)上，结果显示出联合治疗的可观疗效和可接受的安全性，为大肝癌的有效治疗提供了一种可行且有希望的新方法。

　　值得期待，阿帕替尼单药辅助打响“前战”，靶向联合免疫治疗在肝癌围术期大有可为

　　合并PVTT的HCC类型、分布方式多样。在治疗模式方面，若肝肿瘤局限于半肝且非弥漫性分布，PVTT非弥漫性侵犯门静脉末梢，在剩余肝脏体积足够的条件下，首选手术切除。取出癌栓，术后可预防性使用门静脉化疗药物灌注泵。既往临床经验显示，该治疗模式显著降低了术后复发转移率，延长了生存时间。若PVTT呈弥漫性分布，甚至累及胆管、肝静脉，则不适合行手术切除。如门静脉主干和左、右支未完全闭塞，可行介入或介入+放疗/化疗，也可获得较好疗效;对初始无法行手术切除、介入治疗的患者，靶向单药或联合免疫等系统治疗常常能使患者获得接受介入、手术治疗的机会。

　　2020年，复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队开展的一项阿帕替尼用于合并PVTT肝癌术后辅助治疗的Ⅱ期研究[9]亮相ASCO GI，最终入组30例患者的中位无复发生存期(RFS)为7.6个月，较既往历史数据延长了2个月左右的时间，由此可见阿帕替尼在降低术后复发风险方面的有效性，也为这类患者提供了更加优化的治疗选择。在此基础上，复旦大学附属中山医院团队也在继续开展靶向联合免疫的肝癌术后辅助治疗研究，应用前景值得期待。

　　双剑合璧，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗晚期肝癌

　　2018年，一项阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗晚期肝癌、胃癌和食管胃结合部癌的I期临床研究[10]让大家眼前一亮，两者充分发挥免疫治疗与抗血管生成治疗的协同作用，其中16例肝癌可评估疗效，取得了令人鼓舞的临床疗效(ORR和DCR分别为50%和93.8%)，再次体现了精准医学时代肿瘤治疗的不断优化。该研究结果在ASCO年会进行了壁报展示，是肝癌免疫领域首个将PD-1单抗与抗血管靶向联合的探索性研究之一。由于Ⅰ期令人鼓舞的研究结果，开展了阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗晚期肝癌的II期临床研究，190例患者已经完成入组。

　　与此同时，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的III期临床试验，也已在中国、美国、欧洲同步启动。这项随机、对照、开放、国际多中心研究，是首例我国PD-1单抗与抗血管靶向联合在世界肝癌领域的探索，期待后续研究的进行与结果公布，以期为卡瑞利珠单抗用于肝癌治疗夯实基础、再添新绩。

　　自获批以来，阿帕替尼一直未曾停止在肝癌领域的探索脚步，除了上述在单药、联合TACE、免疫治疗的布局，还尝试多种创新的联合治疗方式。例如一项联合放疗研究，证实阿帕替尼通过抑制肝细胞癌中的PI3K/AKT信号通路，可增强辐射效应[11];另一项含阿帕替尼的碘油和经导管动脉栓塞术(TAE)联用的研究，证实阿帕替尼通过下调PI3K-Akt 、RAF-MEK-ERK和P38-MAPK途径抑制肝癌的血管生成和生长，含阿帕替尼的碘油和TAE联用是一种有效的肝细胞癌治疗方法[12]。未来，期待阿帕替尼晚期肝癌二线治疗适应证早日获批，必将带来更多可能性。

　　阿帕替尼是全球第一个治疗胃癌的小分子靶向药物，同时也是全球第一个在胃癌标准二线化疗失败后证实有效的药物。上市后的七年间，阿帕替尼在持续深耕胃癌治疗领域的同时，也在肝癌领域进行诸多探索并显示出良好的治疗活性，尤其单药或联合TACE、免疫治疗为我国肝癌综合治疗增添了新的治疗选择。随着后续研究的逐步开展和更多临床经验的不断积累，相信更多的肿瘤患者将从阿帕替尼应用中获益。

　　参考文献：

　　[1] 自主研发新药创造多项“第一”——甲磺酸阿帕替尼片(艾坦)中国上市会纪要

　　[2] 多瘤种、全突破!阿帕替尼携49项研究“刷屏”国际舞台

　　[3] 2014 美国肿瘤年会(ASCO)，Abstract No:4019

　　[4] Cancer Biology & Therapy 2017 Jun 3;18(6):433-438.

　　[5] Cancer Biology & Therapy 2018 Oct DOI: 10.1080/15384047.20

　　[6] 2018 美国肿瘤年会(ASCO)，Abstract No: e16104

　　[7] 2018世界肿瘤介入大会(WCIO)，Poster No.2949906

　　[8] Cancer Chemother Pharmacol. 2020 Jan;85(1):69-76.

　　[9] 2020年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会(ASCO GI), Poster No.280257

　　[10] Xu J. Clin Cancer Res. 2019 Jan 15;25(2):515-523.

　　[11] J Exp Clin Cancer Res. 2019;38(1):454.

　　[12] Sci Rep. 2020 Feb 19;10(1):2964.