隆培促生长素是维昇药业从Ascendis Pharma公司引进、基于创新的“TransCon暂时连接”技术研发的一种新型长效生长激素。

　　隆培促生长素是唯一通过“头对头试验”证实优效于生长激素日制剂的长效生长激素，使用隆培促生长素治疗52周后，患者年化生长速率(AHV)为10.66厘米/年。而使用诺泽治疗52周后的AHV为9.75厘米/年，同时患者依从性极大增加。

　　维昇药业于去年11月首次发布了隆培促生长素( Lonapegsomatropin)III期关键临床试验的主要研究数据。结果显示，这个每周注射一次的长效生长激素制剂用于儿童生长激素缺乏症(PGHD)的治疗，显示出优效于日制剂的治疗效果，且安全性和耐受性良好，达到了研究的主要终点。

　　据悉，维昇将基于该项研究向国家药监局提交上市申请。截至目前，隆培促生长素是唯一通过“头对头试验”证实优效于生长激素日制剂的长效生长激素。

　　近期，研发客专访了这项研究的主要研究者之一，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组副组长、首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢科主任巩纯秀教授，以了解这项研究的更多细节，以及隆培促生长素对儿童生长激素缺乏症治疗的意义。

　　据巩教授介绍，隆培促生长素是维昇药业从Ascendis Pharma公司引进、基于创新的“TransCon暂时连接”技术研发的一种新型长效生长激素，是未经修饰生长激素的前药。

　　TransCon分子由三个部分组成，包括未经修饰的原型药物、保护原型药物的惰性载体分子和将两者暂时连接起来的连接结构(linker)。当这三个部分结合时，原型药物处于无活性状态，不会被机体清除。TransCon分子注射至体内后，在生理条件的PH和温度下，有活性的、未经修饰的原型药物将会以可控的方式释放出来，发挥作用。

　　“由于原型药物是未经修饰的，因此可以维持其原有的作用机制，将其效果完全发挥出来。一方面生长激素经肝脏产生胰岛素样生长因子-1(IGF-1)，通过提高IGF-1的间接作用来改善身高。另一方面，由于是暂时连接技术，在体内断开连接之后，起作用的分子较小，理论上还能进入生长板直接刺激生长板的软骨细胞增殖分化，也就是说通过直接和间接的双重作用，持续促进儿童生长。”巩教授表示。以下是研发客与巩教授的对话实录。

　　药物显示出较好疗效和安全性

　　问：能否详细介绍一下这项研究的情况，包括研究设计、对照药、疗效和安全性结果等?

　　答：这个III期研究是一项多中心、随机、开放、阳性对照的临床试验，旨在评估隆培促生长素治疗青春期前生长激素缺乏症所导致的生长缓慢的疗效和安全性。研究结果证实，采用隆培促生长素每周注射一次，治疗52周后，与每日注射一次的生长激素日制剂相比，达到了非劣效的研究终点。

　　具体而言，这项研究的对照药是诺和诺德的诺泽(重组人生长激素注射液)。使用隆培促生长素治疗52周后，患者年化生长速率(AHV)为10.66厘米/年。而使用诺泽治疗52周后的AHV为9.75厘米/年。两者具显著差异，显示隆培促生长素较日制剂优效。

　　而用另一个指标——身高标准差积分(HtSDS)来衡量，采用隆培促生长素或诺泽治疗52周后，HtSDS分别为1.01和0.83。这两个数据间同样存在显著差异，呈现相对于日制剂优效的结果。

　　从安全性和耐受性来看，隆培促生长素与诺泽没有显著差异，安全性和耐受性良好。

　　从研发方向来看，不改变活性药物的分子结构是它的一个创新亮点：隆陪促生长素释放的人生长激素与天然生长激素具有相同的分子结构分子量和效力，实现了与内源性hGH一致的组织分布和生理作用，因此说它是未经修饰的“天然生长激素”。实际上，尤其在儿科试验中，“安全”往往是整个临床研究得以比较顺利推进的一个最大的基础。

　　儿童生长激素缺乏症需要长期或终身治疗

　　问：能否介绍一下儿童生长激素缺乏症这个疾病?目前这个疾病的标准治疗是什么?

　　答：儿童生长激素缺乏症(growth hormone deficiency, GHD)是指因生长激素分泌不足而导致的一种罕见但可治疗的儿童生长障碍性疾病。

　　相对与成人，儿童对于生长激素的需要量是比较大的。因此，这个疾病对儿童的影响是全方位的，不仅影响到儿童的生长，引起矮小症，还会损害代谢。比如，会导致血脂代谢的异常，这些患儿到成年期会容易出现心血管疾病。也可能会造成糖代谢的异常，一些生长激素缺乏症比较严重的患儿经常会出现低血糖。

　　根据相关调查结果，我国儿童生长激素缺乏症的发病率大约在1/5000-8000，是矮小症中非常重要的一种疾病。可喜的是，这个疾病是可以治疗的，且治疗药物生长激素类产品比较容易获得。

　　儿童生长激素缺乏症如果一旦诊断就应该使用生长激素治疗。

　　问：该疾病的就诊和治疗情况如何?

　　答：儿童生长激素缺乏症一旦诊断，基本上都是能够治疗的，但是确实有一部分疾病治疗不了。

　　原因是什么呢?有可能是因为患者经济的问题，因为生长激素的治疗是一个长期的过程，花费较大。另外，长期治疗也与依从性有关。因为天天都要打针，很容易漏针。这个角度上来讲，依从性也是影响生长激素规范化治疗的原因之一，患者有时候很难坚持。

　　问：该疾病的疾病负担如何?目前的治疗方式需要治疗多久?

　　答：生长激素缺乏症是一种终身性疾病，一旦诊断，绝大部分需要终身治疗。

　　不过，也有一部分是暂时性的，或者说部分性的，这类患者生长激素的缺乏并不严重。在儿童期，需要的生长激素比较多，他们的生长激素不足。到青春期生长期结束之后，由于只需要很少的生长激素就可以维持人体的代谢，那个时候这部分病人可以不再需要治疗。

　　但绝大部分典型的生长激素缺乏症病人是要终身治疗的。每天需要用药肯定是一个负担。

　　长效制剂可极大增加患者依从性

　　问：采用隆陪促生长素治疗，是否需要住院?与现有治疗方法相比，治疗的便利性和患者的依从性如何?

　　答：生长激素缺乏症是一般都是门诊治疗的，因为这是一个需要长期治疗的疾病。

　　隆培促生长素是一款长效生长激素制剂，使用其来进行治疗，可以大大减少注射频次，因此患者的依从性更好。

　　现在临床使用的生长激素是日制剂，需要每天睡前注射一次。而隆培促生长激素是周制剂，只需要一周注射一次，一年仅需注射52次，能显著减少漏针的可能，治疗效果更好。使用也更为便利，如方便患者外出旅游。另外，有些患儿怕打针，怕疼，减少注射次数可以极大地增加患者的依从性，减少痛苦。

　　儿科临床研究需要更多耐心和爱心

　　问：该项研究为比较少见的在儿科患者群中进行的研究，在研究过程中有哪些困难，又是如何克服的?

　　答：作为儿科大夫，儿科临床试验开展过程中的困难，我们应该说是已经习以为常了，遇到任何的一种困难我们都能够想办法去解决。

　　生长激素治疗是一个长期过程。它的难点其实在于把控病人，也就是说你怎么能够让病人一直跟着你，遵从你的用药。这需要对疾病的解释，对用药的解释，对孩子的关心和爱护。解释清楚，为什么要用药?如何用药?如何保证孩子健康?除了医学专业知识的以外，有更好的把控能力，能够帮助孩子解决他的一些困难，我觉得这是非常重要的。

　　儿科临床试验需要父母的信任，孩子的依从。当家长有疑问时，需要耐心，与他们建立起好的关系。对于一些和这个临床试验无关的问题，也能很好地给予解答。我觉得，这方面就体现对病人的关心、关爱和关怀，病人在临床试验中也会有很好的依从性。

　　我们也会从很多方面尽量为患者提供便利，从而提高他们的依从性。比如，参加临床试验的病人，需要在规定的时间点来随访观察，这个时间点有一个窗口期。而普通的临床病人，即不参加实验的，不需要病人一定要在规定的那个日期来，前后几天都没有关系。所以，病人在参加临床试验的时候是克服了一些困难，比如交通、天气、请假等，对他来说都是在做一些额外的事情，所以我们和病人建立起互相信任的关系，纽带建立起来就能够很好地完成。

　　现在疫情期间，医患双方都付出了相当的努力。儿科临床试验的解释工作会比成年患者更多，需要医生付出的耐心也要更多。