近年来，随着国家政策不断鼓励进口抗癌药物加速进入国内市场，癌症患者可以更多的享受到精准靶向药物带来的临床疗效改变。2019年5月24日，靶向药物开发领域迎来一位新成员，由诺华制药(Novartis)研发的PI3K抑制剂Alpelisib(Piqray)正式通过美国食品药品监督管理局(FDA)审批，与氟维司群联合用于接受过内分泌疗法后疾病进展、携带PIK3CA基因突变、HR+/HER2-晚期或转移性绝经后妇女和男性乳腺癌患者。

　　PI3K抑制剂是何方神圣

　　作为首款应用于癌症实体瘤的PI3K抑制剂，Alpelisib的上市批准具有重大临床意义。该药仅在获批两个月后的7月2日，就被火速纳入美国国立综合癌症网络(NCCN)2019年乳腺癌指南，作为PIK3CA基因突变检测及针对PIK3CA基因突变的治疗方案。

　　PIK3酶全称为磷脂酰肌醇3-激酶，是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，与癌基因突变产物相关。P13K本身具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性，也具有磷脂酰肌醇激酶活性，PI3Ks蛋白家族参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。

　　PIK3CA的基因突变会导致PI3K信号通路激活，从而促进肿瘤细胞的增值、转移和侵袭。而PI3K抑制剂则通过靶向抑制PI3K信号通路，实现抗癌临床治疗。

　　PI3K抑制剂Alpelisib的生物活性及临床有效性

　　由诺华制药研发的Alpelisib可有效抑制2种最常见的PIK3CA体细胞突变，该药通过阻断G0/G1期的细胞周期来减少细胞增殖。

　　Alpelisib通过FDA审批主要依赖于SOLAR-1的临床试验研究结果，该试验志愿者由572名男性和绝经后女性构成，包含HR阳性、HER2阴性、晚期、转移性乳腺癌的临床患者被分为两组进行双盲试验。

　　试验终点显示，在受试的PIK3CA突变患者中，Alpelisib和氟维司群联合治疗的患者中位无进展生存期为11个月，而单独接受氟维司群治疗的患者中位无进展生存期仅为5.7个月，同时其整体缓解率(ORR)相比未使用Alpelisib的患者也增加了一倍以上。

　　美国国立综合癌症网络(NCCN)指南新增推荐

　　2019年7月份，NCCN将Alpelisib纳入新版指南中，新增了PIK3CA基因检测的相关要求。指南指出HR+/HER2-的乳腺癌患者如果考虑使用Alpelisib，可以进行组织或血液的PIK3CA基因检测;可以对肿瘤组织或外周血循环肿瘤DNA(ctDNA)进行PIK3CA突变检测，如果液体活检阴性，推荐进行肿瘤组织检测。

　　必须强调的是，NCCN指南和FDA批准注释中都指出，若PIK3CA基因突变为阳性治疗方案，对PIK3CA基因突变且HER2阴性的绝经后乳腺癌患者，首选氟维司群及Alpelisib联合治疗方案(I类证据)。

　　Alpelisib临床不良反应及用药风险

　　临床试验数据反馈，医生应着重监测使用该药患者的严重过敏反应，并应警告患者可能出现的严重皮肤反应。有严重皮肤反应史、Stevens-Johnson综合征、多形红斑或中毒性表皮坏死松解症等的患者应该禁用Alpelisib。另外，患者若有严重高血糖的风险，医生应检查患者空腹血糖及血红蛋白A1c，从而优化血糖控制。

　　PI3K 在乳腺癌中发生突变的是α亚型，Alpelisib 之前的PI3K 抑制剂针对所有四种亚型，因此引起多种毒性反应。该药作为首个乳腺癌患者的基因组亚群中显示出疗效的药物，为后续乳腺癌及其他实体瘤的相关PI3K抑制剂研发提供了有利的临床证据和方向。