肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。在中国，2015年新确诊的肺癌病例数达78.7万，平均每5个癌症患者中就有一个是肺癌患者。死亡率方面，2015年全国肺癌死亡人数为63.05万人，相当于每分钟有1.18人死于肺癌【1】。

　　由于肺癌早期症状不典型， 超过1/3的患者发现时就是晚期。在传统的化疗时代，晚期肺癌患者中位生存只有8-10个月。而随着全球对肺癌研究的不断深入，晚期肺癌治疗手段日益丰富，特别是近年来，出现了很多新型抗肿瘤靶向药物和免疫检查点抑制剂的免疫疗法，使得晚期肺癌变成慢性病也逐渐成为现实。

　　今天是“国际肺癌日”，我们来介绍一下晚期非小细胞肺癌的治疗进展，希望能够给予肺癌患者带来更多的帮助。

　　(一)驱动基因阳性患者：新型靶向药物给这类患者带来长期生存

　　1.EGFR敏感突变患者生存期延长

　　在所有肺癌中，非小细胞肺癌(NSCLC)约占80%，其中有超过一半的患者存在EGFR、ALK和ROS1等驱动基因突变，EGFR是其中最常见的突变基因。据统计，在中国约一半的肺腺癌患者会发生EGFR突变【2】。

　　近年来，针对驱动基因的靶向药物给NSCLC的治疗带来了革命性的变化。今年在《新英格兰医学杂志 》上发表的FLAURA研究结果显示，使用三代靶向药物奥希替尼一线治疗EGFR驱动基因突变的晚期NSCLC患者，中位生存时间延长至38.6月。该研究为一项大型的III期随机对照双盲临床试验，共纳入了556例患者，1:1随机分组至接受奥希替尼组和接受一代靶向药物治疗组【3】。

　　2.ALK融合基因阳性肺癌患者走向慢病化

　　大约5%的非小细胞肺癌患者可以检测到ALK融合基因。ALK融合基因阳性肺癌常常发生在不吸烟的年轻患者，这类患者往往容易发生脑转移，从而增加治疗的难度。自从2007年发现EML4-ALK融合基因阳性肺癌亚型以来，13年间ALK阳性NSCLC的治疗模式发生了翻天覆地的变化，各种ALK抑制剂不断涌现，ALK抑制剂阿来替尼靶向治疗在这类患者中的有效率(客观缓解率)达到了82.9%，ALK抑制剂使这类患者的生存时间亦显著延长。正因为ALK抑制剂的高效，使得ALK融合基因号称NSCLC的“黄金突变”【4】【5】【6】。

　　2017年3月发表于《Oncotarget》杂志的法国真实世界研究结果显示，转移性ALK融合基因阳性肺癌患者一线克唑替尼治疗，进展后序贯新一代ALK抑制剂，中位生存可以达到89.6个月之长，意味着有一半以上患者活过了7年以上【7】。

　　这一研究结果提示，晚期ALK阳性肺癌患者的生存时间得到了显著延长。使得肺癌慢病化的希望得以实现。现在随着二代、三代ALK抑制剂的应用，以及后续靶向药物的研发， ALK突变的晚期肺癌患者或许可以像高血压、糖尿病患者一样，每天吃一颗药，就可以控制癌症，实现长期带瘤生存。

　　3. 更多的靶点和靶向药物得以发现和研发

　　除了常见驱动基因EGFR和ALK以外，其他驱动基因不断得以发现，如：ROS1、BRAF、HER-2、MET、RET、KRAS、NTRK等。相应的靶向药物也如雨后春笋般不断涌现出来。使得更多的患者可以实现长期生存，使肺癌真正成为一种慢性病。

　　(二)驱动基因阴性患者：免疫治疗助力这类患者实现长期生存

　　对于驱动基因阳性的NSCLC患者，可针对驱动基因精准实施靶向治疗;对于没有驱动基因突变的患者，是不是没有好的选择了呢?其实不是，现在随着免疫治疗研究的深入，也让这部分没有驱动基因突变的患者看到了长期生存的希望。

　　2018年，世界顶级肿瘤杂志JCO在线发表了历史上首份PD-1抗体治疗晚期肺癌患者的长期生存数据。CA209-003是一个早期，1期剂量爬坡临床试验，主要评估纳武利尤单抗免疫治疗306名不同实体瘤患者的效果。其中129例为经过治疗的晚期NSCLC患者，使用PD-1抑制剂纳武利尤单抗治疗，有效率(ORR)为17%，中位持续起效时间17个月，5年生存率达16%。经过58.25个月的中位随访时间，最长一位患者自从使用PD-1抑制剂后计算，生存时间已经超过7年(88.6个月)【8】。

　　随后公布的CheckMate 017和057数据显示，在二线及以上治疗的晚期NSCLC患者中，纳武利尤单抗免疫治疗的5年生存率达到13.4%，是标准多西他赛化疗组的5倍(2.6%)。

　　随着免疫治疗的更早期使用，与化疗、抗血管生成靶向药物及放疗等的联合使用，可以使得肺癌患者的生存得到更显著的延长。

　　(三)多学科综合治疗模式进一步延长晚期NSCLC患者的生存

　　多个小型的临床研究发现，在全身系统治疗的基础上，联合局部治疗，尤其是对寡转移、寡病灶进展的晚期NSCLC患者，可以明显延长无疾病进展生存，甚至是总生存。近期，在世界著名医学期刊《柳叶刀-呼吸医学》上发表的一项研究显示，与单用帕博利珠免疫治疗相比，在免疫治疗的基础上联合放疗，可以明显延长转移性NSCLC患者中位生存(8.7月 VS19.2月)，降低患者33%的死亡风险 (0·67,0·54–0·84; p=0·0004)。因此，全身系统药物治疗联合局部放疗、手术等综合治疗模式，也得到了各大临床指南的推荐【9】【10】。

　　晚期NSCLC已经从化疗时代进入靶向和免疫治疗时代，随着新的靶点的发现和靶向药物的研发，免疫疗法的不断开发，晚期NSCLC患者实现慢病化已经不是梦。

　　晚期NSCLC在临床治疗中取得了长足进步，治疗的药物和手段日益增多。但如何量身定制个体化的治疗方案，从而实现长期生存，需要肿瘤内科医师、肿瘤外科医师、放疗科医师、影像科医师、病理科医师多学科共同参与。目前，嘉会国际肿瘤中心已推出“肿瘤多学科诊疗平台”，通过肿瘤内科、肿瘤外科、放疗科、病理科、影像科等科室医师的多学科讨论，为患者制定合适的治疗方案，从而让肺癌患者实现“待机模式”下长期生存。

　　参考文献：

　　【1】ShugengGao, et al. Journal of Thoracic Oncology. 2020,15 (10), 1567–76.

　　【2】GLOBOCAN 2012 v1.0: cancer incidence and mortality worldwide: IARC CancerBase no. 11. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2013 (http://globocan.iarc.fr).

　　【3】Ramalingam SS, et al. N Engl J Med, 2020, 382(1), 41-50.

　　【4】Solomon BJ, et al. N Engl J Med, 2014,371(23), 2167-2177.

　　【5】Peters S, et al. N Engl J Med, 2017,377(9), 829-838.

　　【6】Soda M, et al. Nature.2007;448(7153):561-6.

　　【7】Duruisseaux M, et al. Oncotarget.2017;8(13):21903-17.

　　【8】Gettinger S, et al. J Clin Oncol, 2018,36(17), 1675-1684.

　　【9】 West H. Clin Chest Med.2020;41(2):249-258.

　　【10】Theelen WSME, et al. Lancet Respir Med. 2020;S2213-2600(20)：30391-X.

　　医生介绍

　　蒋京伟，MD

　　科室：肿瘤内科

　　地点：嘉会国际医院

　　擅长：肺癌、结直肠癌、胃癌、原发及转移性肝癌、胰腺癌、胆囊癌、泌尿生殖系统等恶性实体肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗及血管介入治疗，PORT植入术。

　　蒋京伟医生现任嘉会国际医院肿瘤中心肿瘤科医师。蒋医生毕业于复旦大学，获临床肿瘤医学博士学位。加入嘉会前，蒋医生在复旦大学附属华山医院工作十余年，2015年晋升为副主任医师、副教授。蒋医生主要从事恶性实体肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗及血管介入治疗，在肺癌、结直肠癌、胃癌、原发及转移性肝癌、胰腺癌、胆囊癌、食管癌、泌尿生殖系统等实体肿瘤的综合治疗方面积累了临床经验;能够开展静脉输液港(PORT)植入术;获得了上海市医学会认证的恶性肿瘤三、四级综合介入诊疗技术资质。

　　蒋医生致力于恶性肿瘤的循证医学和肿瘤免疫调控机制的相关研究，主持过国家自然科学基金青年项目，并参与了多项国家自然科学基金面上项目，获得过“首届上海市青年医师培养计划”及华山医院"华菁奖"等人才项目的资助。他以第一作者身份在美国Journal of Thoracic Oncology、Lung Cancer等杂志上发表同行评论SCI论文10余篇。有3篇SCI论文先后被美国临床肿瘤学会(ASCO)、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)和美国胸科医师协会(ACCP)等国际医学会作为制定4个临床实践指南或共识的参考文献。

　　蒋医生现为上海市生物医药行业协会精准医疗专家委员会委员、上海市抗癌协会第一届实体肿瘤聚焦诊疗专业委员会血管通路专家委会委员;美国临床肿瘤学会(ASCO)会员、中国临床肿瘤学会(CSCO)会员、中华医学会会员。

　　关于嘉会国际肿瘤中心

　　嘉会国际肿瘤中心隶属于上海嘉会国际医院，是美国麻省总医院及其癌症中心在中国的战略合作医疗中心，由多位代表国际肿瘤诊疗前沿水平的临床带头人领衔，为14岁以上患者提供快速、符合国际规范的肿瘤诊疗服务。嘉会国际肿瘤中心支持 50 余家全球主流保险公司直付，并接入上海市医保，实现便捷支付。当您来到嘉会国际肿瘤中心，我们将坚持不懈地寻找适合您的治疗方案，整合内外部医疗及社会资源，以全人关怀理念提供无微不至的肿瘤诊疗照护。