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研究发现神秘小分子药物可透过血脑屏障抑制胶脑胶质瘤

时间: 2020-09-14 17:55  来源: 求医网   编辑: 志飞

  胶质瘤又称神经胶质瘤,是发生于神经外胚层的肿瘤。神经外胚层发生的肿瘤有两类,一类由间质细胞形成,成为胶质瘤;另一类由实质细胞形...

摘要:

  胶质瘤又称神经胶质瘤,是发生于神经外胚层的肿瘤。神经外胚层发生的肿瘤有两类,一类由间质细胞形成,成为胶质瘤;另一类由实质细胞形成,称神经元肿瘤。由于从病原学与形态学上还不能将这两类肿瘤完全区别,而起源于间质细胞的胶质瘤又比起源于实质细胞的神经元肿瘤常见得多,所以将神经元肿瘤包括在胶质瘤中,统称为胶质瘤。

  胶质信的分类方法很多,临床工作者在往采用的是分类比较简单的Kemnkan分类法。各型胶质瘤中,以星形细胞瘤最多,其次为胶质母细胞瘤,其后依次为髓母细胞瘤、室管膜瘤、少枝胶质瘤、松果体瘤、混合性胶质瘤、脉络丛乳头状瘤、未分类胶质瘤及神经源性肿瘤。各型胶质瘤的好发部位不同,如星形细胞瘤成人多见于大脑半球,儿童则多发在小脑:胶质母细胞瘤几乎均发生于大脑半球:髓母细胞瘤发生于小脑蚓部:室管膜瘤多见于第4脑室;少枝胶质瘤大多发生于在脑半球。

  胶质瘤以男性较多见,特别在多形性胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤,男性明显多于女性。各型胶质母细胞瘤多见于中年,室管膜瘤多见于儿童及青年,髓母细胞瘤几乎都发生在儿童。胶质瘤的部位与年龄也有一-定关系,如大脑星形细胞瘤和胶质母细胞瘤多见于成人,小脑胶质瘤(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤)多见于儿童。

  胶质细胞瘤的特点在于它是唯一的非表皮的人类肿瘤,在其发展过程中表皮生长因子受体(EGFR)一直与肿瘤的生长及患者的存活相关,因表皮生长因子受体(ECFR)的活化作用促进了胶质细胞瘤的浸润作用。表皮生长(ECFR)是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白,很多肿瘤表面存在着EGFR的高表达。ECFR与其配体结合后,引起自身鳞酸化,通过一系列反应将信号传递致核内,影响相关基因功能,与肿瘤的发生,发展及预后有着密切的关系,因此将ECGFR作为治疗的靶点。

  Genistein(金转停)为强力蛋白酪氨酸激酶(PIK)抑制剂,对表皮生长因子(EGFR)有显著的抑制作用。Schufze等研究发现Genistein(金转停)可降低ECF诱导的c-fos基因的转录,并抑制EGFR结合的蛋白酪氨酸激酶磷酸化,从而抑制肿瘤浸润和生长。美国学者一项研究结果表明,Genistein(金转停)通过抑制表皮生长因子受体,有效地抑制胶质细胞瘤的浸润,所需的浓度比用于抑制生长的浓度要低得多,在Genistein(金转停)为103μmol/L浓度,浸润完全被Genistein(金转停)抑制。

  近年,国内外研究发现以Genistein(金转停)为代表的异黄酮类化合物可以抑制神经系统恶性肿瘤生长、抑制肿瘤细胞因子合成和降低其侵袭性等多种抗肿瘤作用。Khoshomn S等采用Genistein(金转停)联合BCNU作用于体外培养的人类胶质母细胞瘤U87和大鼠C6胶质瘤细胞,发现Genistein(金转停)在4μmol/L的浓度下,可以显著增强BCNU的肿瘤抑制作用,比单纯BCNU作用提高30%~41%,且联合应用Genistein(金转停)可以提高化疗药物作用,减少使用其剂量,减轻其毒性。

  同时,在对3种髓母细胞瘤细胞株的研究中,也得到类似的结果,说明Genistein(金转停)具有显著的协同化疗作用。本研究采用多种常规的细胞凋亡检测方法均观察到单独应用Genistein(金转停)对于体外C6胶质瘤细胞具有凋亡诱导作用,这种作用具有剂量依赖性和时间依赖性;高浓度和长时间作用,细胞的凋亡增加。在观察到细胞凋亡的同时,流式细胞术还发现相当数量细胞发生死亡,也呈现时间依赖性(10.91%,13.88%和18.43%),提示Genistein(金转停)本身还可能对C6细胞具有直接的细胞杀伤作用。

  对于Genistein(金转停)抑制C6胶质瘤细胞的机制,考虑可能与其抑制Ca2+离子通道,阻止酪氨酸蛋白磷酸化,阻断ECF、VEGF等细胞因子的合成,影响细胞周期以及有丝分裂有关,确切的机制需要进一步研究。Genistein(金转停)等异黄酮类化合物对于胶质瘤作用的体外研究已经取得了初步的效果,并且向体内研究发展。体外实验观察到Genistein(金转停)具有较理想的胶质瘤细胞抑制作用,异黄酮类化合物本身的脂溶性能透过血脑屏障,直接作用于病灶,不会对正常细胞产生危害。同时,动物学实验也显示,通过这种药物治疗,被移植胶质瘤的动物生存期明显延长。

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