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谁才是预测肿瘤免疫治疗效果最好的biomarker?

时间: 2018-08-28 18:01  来源: 求医网   编辑: 志飞

  随着PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂纳武单抗(Opdivo)和派姆单抗(Keytruda)在国内获批,相信很多肿瘤患者盼星星盼月亮终于盼来了抗癌新药,...

摘要:

  随着PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂纳武单抗(Opdivo)和派姆单抗(Keytruda)在国内获批,相信很多肿瘤患者盼星星盼月亮终于盼来了抗癌新药,对这两种药都跃跃欲试,不用再奔波国外求医购药了。

  虽然这是用于抗癌的药物,但是这两种药物可不是任何肿瘤患者的都能用的哦!有的人说,没关系,我家里有钱,多少钱我都用得起,这也完全不是钱的问题。而是,您要衡量一下这个药物对症您的癌症不,如果不对症,癌症治疗药物副作用有多大不用我多说,同时还可能耽误您选择正确的治疗方案。虽然这两个药获批用于多种癌症,但是即使您得的是证实有效的那个癌种,这个两个药物对您也未必有效!那要怎么才知道是不是有效?

  这就是我们今天要讲的重点了(敲黑板),癌症是一种复杂的疾病,不像是感冒发烧,细菌感染,病毒感染,把病原体杀死就行了。肿瘤是您自体的的细胞“造反”了,疯狂的扩增,危及重要器官,引起并发症。您要杀死它可不那么容易。怎么识别这些“造反”的家伙才是重中之重。肿瘤标记物这个新的概念就被提出来了,有基因,有蛋白,可能还有RNA,这些分子发生异常可能就是癌症发生的根本原因。

  对于免疫治疗来讲,PD-L1、MSI、TMB应该算是最主流的生物标记物,有大量的临床试验证据。除此以外,PD-L2、TILs(肿瘤浸润淋巴细胞)、IFN-γ(γ-干扰素)、BIM(淋巴细胞瘤-2相互作用的细胞凋亡调节因子)等也可能是PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的潜在预测标志物,还在等待临床研究进一步的探索。我们主要来介绍一下这三个免疫治疗相关最重要的生物标记物。

  PD-L1表达

  程序性死亡配体-1(PD-L1)是最重要的免疫检查点蛋白之一,通过T细胞下调介导肿瘤诱导的抑制。PD-L1表达更可能对免疫疗法起反应。

  当肿瘤细胞表面有PD-L1的表达,那么使用PD-1抑制剂或者PD-L1抑制剂抑制肿瘤的概率就会增加,所以,肿瘤组织中PD-L1的表达情况,就成为预测PD-1/PD-L1抑制剂有效率的一个指标。PD-L1表达越高,那么治疗有效的机会就将大大增加。

  对免疫疗法指导性意义:(多数癌症类型如此,不排除特殊癌种)

  PD-L1高表达:对免疫疗法更加敏感,免疫药物治疗效果更好;

  PD-L1低表达或不表达:对免疫疗法不敏感,免疫药物治疗可能无效。

  相关临床数据:

  在非小细胞肺癌的临床实验中,PD-L1阳性表达≥50%且EGFR(表皮生长因子受体)和ALK(间变性淋巴瘤激酶基因)突变阴性的患者,一线治疗使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂,比起传统化疗,一年总生存率从54%提高到70%。

  在非小细胞肺癌的临床实验中,如果肿瘤组织中PD-L1的表达率超过50%,PD-1抑制剂可以作为首选治疗方法治疗肿瘤,而如果PD-L1的表达率>1%,免疫检查点抑制剂可以使一线化疗失败的肺癌患者获益。

  微卫星不稳定性(MSI)检测

  微卫星(MS)在真核生物基因组中约占5%,是由于在遗传物质复制过程中,DNA滑动或者有丝分裂、减数分裂期染色体不对等交换所致。MS充当基因重组的热点,是基因重排和变异的来源。人类肿瘤表型微卫星不稳定性(MSI)与误配修复(MMR)基因的失活改变有关。

  对免疫疗法指导性意义:(各家基因检测公司高低标准不同,请慎重选择企业资质高的公司)

  MSI—H:高,对免疫疗法更加敏感,更能从免疫治疗药物获益;

  MSI—L:低,对免疫疗法不敏感,不太可能获益;

  MSS:稳定,对免疫疗法不敏感,不太可能获益;

  MSI肿瘤治疗大事记

  在2015年ASCO年会上,来自约翰霍普金斯医院的研究者认为,对于经目前所有标准治疗均失败、且为dMMR的晚期CRC患者,可给予抗PD-1单抗Pembrolizumab治疗。

  2017版NCCN指南推荐PD-1单抗Pembrolizumab和Nivolumab用于MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的末线治疗。

  2017年5月,Pembrolizumab获FDA批准用于治疗MSI-H/dMMR的实体瘤患者。这是FDA首次不依照癌种而是依照生物标志物核批的抗肿瘤疗法。

  对于肿瘤标本,MSI表型可通过PCR方法检测,也可以通过免疫组化方法检测MMR蛋白缺失,免疫组化方法价廉、耗时少,病理科常规用于检测MMR修复蛋白。该技术很敏感,甚至可用于小肿瘤标本检测,而且可以鉴别受影响的MMR基因。MMR修复蛋白包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。目前常用的检测MSI的方法就是二代测序(NGS)来检测MSI,免疫组化检测检测MMR,双剑合璧,综合两个检测结果共同判断,预测免疫疗法的敏感性。

  肿瘤基因突变负荷(TMB)检测

  肿瘤突变负荷(TMB)测量每100万个碱基对中基因组编码区识别的非同义体细胞突变的总数。具有高TMB的肿瘤可能含有新抗原,并且可能对免疫疗法有更好的反应。肿瘤突变负荷高,从免疫治疗中获益的概率就大。

  III期临床研究CheckMate-227结果显示,肿瘤突变负荷高(TMB≥10 mut/Mb)的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)一线Opdivo(nivolumab)联合Yervoy(ipilimumab)治疗,与化疗相比,PFS得到显著改善,且不考虑PD-L1表达状态。

  在CheckMate-032临床研究中,按照TMB高低划分成TMB高、TMB中、TMB低三类病人,在接受联合治疗的人群中,三组的有效率分别为62%、20%、23%;而三组的中位总生存期,分别为:22.0个月、3.6个月、3.4个月——22.0个月与3.4个月,相差6倍!所以,TMB也是预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物指标。

  目前,我们获得的临床数据证实,这些肿瘤标记物的高低都可能与免疫治疗效果有关,最保险的做法就是3种标记物都检测,只要有其中一种标记物检测结果显示免疫治疗能够获益,您来尝试免疫治疗就有意义,无论是纳武单抗(Opdivo)还是派姆单抗(Keytruda)亦或其他此类药物,都用的放心。

  全球肿瘤医生网建议您,在选择免疫疗法之前一定要进行相关生物标记物检测,获得更加精准的治疗指导,不能盲目用药,对自己的身体负责,对家人负责。即使检测结果告诉您不适用免疫疗法,也不用灰心,可能还有其他靶向药适用,当然这个也是需要基因检测来找到靶点突变的。

  美国凯瑞思基因检测技术不同于国内检测公司的只用二代测序技术,凯瑞思还会检测RNA、蛋白质层面的突变及异常,可出一份报告就能指导化疗药、激素药、靶向药、免疫治疗等多种方案的用药选择,针对每个癌症患者制定出个性化治疗方案。这项检测技术背后的团队非常强大,每一份报告都有生物信息学家、生物化学家、数学家/统计学家、医学肿瘤学家、分子生物学家、分子遗传学家、分子病理学家和其他科研人员的参与,想要获得更加精准的癌症用药指导,建议您选凯瑞思。

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