基因治疗的潜在障碍是什么?未来之路又将如何呢?

　　载体的局限性：

　　目前应用的各种载体，尽管经过优化改造，仍然存在各种各样问题，比如免疫原性、整合致突变能力、基因容量、靶向性等，远远无法满足基因治疗对于不同特性载体的需求。未来很长一段时期，对已有载体的生物学研究和优化改造，以及开发更加多样化的病毒和非病毒载体等将是基因治疗研发的关键环节之一。随着基因治疗的目标疾病越来越复杂，对基因治疗的安全性和时效性的要求将会更高。治疗基因的可持续性和可调控性表达是未来基因治疗的又一个重大挑战，解决这些问题需要基础生物学、病理病原学和载体技术的发展。最近非常热门的CRISPR 基因编辑技术，能够解决治疗基因的可调控性和持续性表达等问题，在一定程度上能够降低对基因治疗载体本身的要求。但是，新技术的应用还有很多障碍，例如，如何实现高效体内基因输送并防止潜在的脱靶效应等。

　　疾病的多样性和复杂性：

　　目前成功上市和在临床试验中比较有希望的基因治疗项目多是针对病因单一、疾病病理相对较清楚的单基因遗传病。例如，第一个被批准上市的基因治疗是针对代谢酶的单基因突变疾病。目前，在癌症免疫细胞治疗中备受关注的CAR-T 疗法和在临床试验中效果良好的针对眼遗传病和脊髓萎缩症(SMA)的基因治疗属于这一类。其他病因不清或涉及多个基因的疾病，例如实体肿瘤、心脏病、代谢疾病、神经退行性疾病等，情况会复杂得多，基因治疗方案的设计和载体的选择都是巨大的挑战，基因治疗的路程也更漫长。

　　患者的个体性：

　　在精准医疗时代，个体化是疾病诊疗过程中的一个关键环节。同一种疾病，不同患者，其疾病的程度、动态、组织损伤、治疗敏感性、对不良反应的耐受力等可能千差万别，因此如何预测和利用个体性将是未来基因治疗临床转化过程中的关键点。在基因治疗发展的初期，个体化的问题很难真正得到解决，因为患者的个体性难以通过动物实验来模拟或研究，很大程度上需要依赖于具体的临床实践，或者是未来全新的可以直接模拟人类个体性的体内体外模型的建立。如何做好科普与沟通，教育群众、患者和政策制定与监管者更科学和理性地应对个体化的不确定性所带来的挫折与不测，也将是基因治疗临床转化过程中不容忽视的环节。

　　基因治疗的社会性：

　　如何监管、审批、定价、支付，以及如何改进我们现有的医疗和支付体系，是基因治疗商业化过程中必然遇到的问题。由于伦理和技术的局限性，目前基因治疗还主要在体细胞层面，随着技术的进展和患者的迫切需求，针对精子、卵子和合子的操作只是一个时间问题。2015 年 2 月，英国批准了以第三方线粒体为载体的针对生殖细胞的基因治疗，用以修复由于母亲卵子的线粒体缺陷所导致的疾病，打破了不针对非体细胞进行基因治疗的成规。如何界定类似项目中的技术风险和伦理学问题将会是一个巨大的挑战，比如如何评价基因治疗带来的长期甚至隔代风险，如何界定必须的以医疗为目的的基因治疗和以优生优育为目的的基因增强……这是异常复杂的技术和社会问题，需要全社会一起面对和参与。