范宇飞主任，河北医科大学肿瘤学硕士，北京燕化医院国际部主任医师，中国康复技术转化及发展促进会精准医学与肿瘤康复委员会委员，在肿瘤学、内科学、免疫治疗、干细胞治疗等领域有较为深入的研究。

　　肝硬化是一种临床上常见的慢性肝病，通常是由一个或多个病因共同导致的弥漫性肝脏损伤，这些病因包括慢性肝炎、酒精、血吸虫等。长期或反复的作用使得肝脏发生炎症及纤维化，持续进展导致肝功能失代偿、门静脉高压及腹水、食管胃静脉曲张(GEV)及出血、肝性脑病(HE)、急性肾损伤(AKI)/肝肾综合征，甚至肝细胞癌等相关并发症的出现。肝硬化成因复杂、并发症众多，在治疗中需要根据具体病因、病期及严重程度，采取综合防治，同时随着分子生物研究的不断深入，通过细胞层面的精准治疗将成为未来的发展方向。

　　一、肝硬化基础治疗

　　肝硬化致病因素众多，目前导致肝硬化常见的病因包括：病毒性肝炎、酒精、胆汁淤积、循环障碍、药物或化学毒物、自身免疫疾病、寄生虫感染、遗传和代谢性疾病、营养障碍、隐源性因素等。由于肝硬化的临床表现比较复杂,常需与结核性腹膜炎、癌性腹膜炎、卵巢癌、缩窄性心包炎等类似表现的疾病相鉴别。肝硬化常用的检查方式包括：血常规检查、尿检、腹水常规检查、肝功能试验、超声波检查、肝穿刺活组织检查、腹腔镜检查、食管X线钡餐检查、选择性肝动脉造影术等。

　　对于由病毒性肝炎引起的肝硬化优先推荐恩替卡韦、替诺福韦为肝硬化患者抗病毒治疗药物;对于酒精性肝硬化患者，需要积极改善生活方式，做好戒酒、保肝、抗纤维化治疗;肝脏是人体最重要的解毒器官，由药物或化学毒物引起的肝硬化，应仔细对在用药物进行检查，即使发现和停用可疑的、损伤肝脏的药物，禁止滥用药物及膳食补充剂，缓解肝脏并施以对症治疗;对于自身免疫性肝硬化，目前推荐的方案仍为糖皮质激素长期治疗，熊去氧胆酸仍为治疗PBC及PSC的一线药物，必要时联合应用硫唑嘌呤等免疫抑制剂。

　　二、肝硬化最易转为肝癌

　　肝细胞癌是肝硬化患者严重的并发疾病之一。目前，中国慢性乙型肝炎病人约为2000万人，其中近25%～30%慢性乙肝病人可发展为肝硬化，15%肝硬化可发展为失代偿期肝硬化，5%～20%可发展为肝细胞性肝癌。也就是说，在2000万乙肝患者中，将有4.5万-18万人最终会发展为肝癌，从乙肝进展到肝癌的比例约为0.9%。即使不进展为肝癌，肝硬化自身也是威胁人类生命健康的一种可怕的慢性疾病，甚至比肝癌还可怕。最近十年,我国原发性肝癌的5年生存率已提高到44%，而代偿期肝硬化病人5年存活率为55%，失代偿期肝硬化病人5年存活率仅为14%。

　　目前，针对原发性肝癌的治疗已经从原有单一治疗阶段进入了多学科综合系统治疗的阶段，随着影像学诊断、微创治疗技术、基因检测技术水平的不断提高，肝癌的治疗方法也得到了不断丰富，从原先最传统的肝切除术、肝移植术、化疗、中医中药治疗，发展到现在的局部消融治疗、干动脉栓塞化疗、分子靶向治疗、无创热疗、海扶刀治疗等。其中基因检测在个体化治疗中的应用及分子靶向药物索拉菲尼的临床疗效已证实，新型分子靶向药物研发与应用仍为目前研究的热点。

　　三、干细胞治疗或成为新方向

　　肝脏移植一直被认为是晚期肝硬化和晚期肝癌较为快速、有效的治疗方法，但受到供体、配型、免疫等局限性，可以接受肝移植治疗的患者少之又少;肝脏细胞移植一度被认为是很有前景的治疗方法，但大量研究表明移植后的肝细胞在体内存活和增殖十分困难，临床实用价值不大。

　　随着科学对细胞的深入了解，发现间充质干细胞移植将有望成为治疗肝硬化损伤小、并发症少、疗效明显的一种临床治疗手段。干细胞是人体自身最原始的细胞，它是一类具有自我复制能力的多潜能细胞，在一定条件下可以分化成多种功能细胞，而间充质干细胞就是干细胞中最有研究前景的一类干细胞。大量研究表明，间充质干细胞(MSCs) 能向多种细胞分化，具有强大的可塑性。在一定的微环境中，间充质干细胞(MSCs)可被诱导分化为肝细胞、成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、骨骼肌细胞等。同时，间充质干细胞存在广泛，已经在骨髓、胎盘、脐带、脂肪等许多组织中分离出了间充质干细胞。其中脂肪来源的间充质干细胞，由于其取材简单、浓度和纯度较其他来源更高，已越来越成为干细胞中的“明星”细胞。

　　2000年，日本学者使用大鼠骨髓干细胞，加入不同浓度的HGF(干细胞生长因子)进行体外诱导培养之后，发现了骨髓干细胞可以分化为肝样细胞;

　　国内研究人员对40例肝硬化门静脉高压症患者的研究表明，自体骨髓细胞经门静脉回输治疗组患者的肝功能和肝纤维化血清学指标有明显改善且无明显不良反应，证实了干细胞移植治疗的可行性;

　　国内研究人员分析了45例慢性乙肝失代偿性肝硬化患者，其中30例患者接受脐带来源间充质干细胞(UC- MSC)经外周静脉输注治疗，15例患者接受生理盐水作为对照组，随访1年后结果显示治疗组腹腔积液明显减少，肝功能显著改善，MELD Na评分明显减少;

　　Terai等报道了9例肝硬化失代偿期患者经外周静脉骨髓干细胞移植的临床疗效，随访1年后血清白蛋白、总蛋白显著提高，Child-Pugh评分显著减少，并且肝组织活检提示AFP、PCNA(增殖细胞核抗原)显著升高，说明有新的肝细胞生成;

　　国内医院进行经股动脉肝内自体骨髓干细胞移植治疗肝硬化102例报告，术后复查提示：血浆蛋白改善在各项指标中最显著，其次为凝血功能的改善，可改善肝脏合成蛋白功能，对目前肝硬化腹水的患者具有积极意义。第2个明显改善的指标为纤维蛋白原和凝血酶原时间，同样代表肝脏的合成功能提高。

　　目前对于移植的骨髓干细胞或间充质干细胞发挥治疗作用的具体机制有了初步的了解，机制可能包括:

　　1. 直接分化：间充质干细胞进入人体后，受到肝脏损伤微环境的影响，进行定植、增殖，并分化成为具有功能性的成体肝细胞;

　　2.促进再生:受到肝脏损伤微环境的影响，充质干细胞会分泌不同水平的细胞因子相互影响，这些因子可能激活了原有肝脏内的肝干细胞的分化，可以促进成体肝细胞的再生;

　　3.细胞融合:进入人体的 间充质干细胞可能直接与肝细胞融合，进而启动细胞的增殖过程;

　　4.降解细胞外基质： 间充质干细胞通过高表达基质金属蛋白酶降解细胞外基质，直接降解肝内过量沉积的细胞外基质，减轻肝纤维化;

　　5.免疫调节：间充质干细胞不仅能分化为肝细胞，而且在体内具有免疫调节的功能，可以减轻肝脏炎症反应和损伤。

　　虽然目前已看到间充质干细胞在肝硬化临床治疗中的一些效果，但移植间充质细胞的归巢性原理机制、远期效应及安全性评价，都是在干细胞治疗肝硬化领域中需要继续研究的方向。干细胞应用于肝硬化治疗领域，从临床科研到广泛应用仍有很长的路要走，但随着基因检测、基因干预、免疫治疗、靶向治疗、干细胞移植等多种手段的丰富和技术水平的不断发展，人类攻克肝硬化这一医学难题的前景将是光明的。