靶向药物已经在晚期前列腺癌的治疗中扮演重要角色，2020年两款PARP遏制剂双双获批让临床医师和患者有了更多选择：鲁卡帕利(Rucaparib)获批携带BRCA1/BRCA2基因突变去势抵抗晚期前列腺癌，而奥拉帕利(Olaparib)则一举拿下BRCA1/BRCA2以外其他12个HRR基因突变的适应证。近日，《临床肿瘤学》期刊(JCO)刊发了评论文章，指出PARP遏制剂用于BRCA1/BRCA2突变晚期前列腺癌患者证据确凿，但对于其他HRR基因突变的患者临床数据并不充分，靶向药物应该强调精准治疗有的放矢，在目前缺乏有效证据之前PARP遏制剂用于其他HRR基因突变的晚期前列腺癌患者仍应格外谨慎。

　　两款PARP遏制剂快速获批，前列腺癌迎来靶向新时代

　　晚期前列腺癌的治疗也进入了精准医疗的快车道，就在今年FDA更是优秀地在于短时间内先后在前列腺癌领域投下了两枚重磅靶向药物。2020年5月15日，缓癌管家-康爱管家，我们一起缓癌，治愈癌症不是梦。FDA加速批准了鲁卡帕利用于新型二代内分泌药物及紫杉醇类方案化疗进展后携带BRCA1/BRCA2基因突变转移性去势抵抗前列腺癌患者(metastatic castration resistant prostate cancer，mCRPC)。短短4天后，另一种PARP遏制剂奥拉帕利宣布FDA批准其用于内分泌治疗后进展携带有害同源重组修复(HRR)基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者，这些HRR突变除了BRCA1和BRCA2，还包括ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D 和RAD54L这12个基因突变。让人深思的是鲁卡帕利批准的适应证仅仅为BRCA1和BRCA2突变的前列腺癌，而奥拉帕尼却扩大到了其他12个HRR修复基因，且这12个HRR基因突变尚未有独立的证据表明能对奥拉帕利治疗起效，这意味着可能导致部分患者不合理用药并耽误其治疗。

　　鲁卡帕利获批是基于TRITON2(注册号：NCT02952534)临床试验的结果，该研究纳入的样本为既往接受过紫杉醇类方案化疗和新型二线内分泌药物治疗后进展的患者，这些患者均携带有至少一种HRR基因突变，但揭晓的数据表明似乎只有携带BRCA1/2突变的患者才能从中获益，115例BRCA突变患者组群取得了44%的客观缓解率(ORR)，其中56%的患者缓解持续时间(DOR)超过6个月。而携带其他HRR基因突变的患者疗效微乎其微，各亚组观察到的PSA(PSA值下降超过50%)反应率均较低：ATM突变组为4%，CDK12突变组为7%，CHEK-2突变组为17%。其他HRR基因突变如FANCA (n = 4)、NBN (n = 4)、BRIP1 (n = 2)、PALB2 (n = 2)、RAD51 (n = 1)、RAD51B (n = 1)、RAD54L (n = 1)因为样本数较少难以得出可靠的结论，但表现的趋势为能观察到药物反应的突变基因大多为和BRCA复合体有直接作用的基因。

　　而奥拉帕尼的获批基于PROfound(注册号：NCT02987543)这一开放标签随机对照Ⅲ期临床试验的数据。该研究旨在评估奥拉帕利对比新型内分泌治疗药物(阿比特龙/恩杂鲁胺)对于携带HRR基因突变mCRPC患者的疗效和安全性。该研究根据基因突变类型将患者分为A(BRCA1/2或ATM突变)和B(至少携带FANCL、CHEK2、CDK12等12个基因中的一个突变)两个队列。结果表明A队列中奥拉帕利组无疾病进展生存(PFS)这一主要终点数据明显优于对照组(7.4个月 VS. 3.6个月)，A+B队列综合评估奥拉帕利组中位PFS也优于对照组(5.8个月 VS. 3.5个月)，A队列中奥拉帕利的其他次要终点比如客观缓解率(ORR)也明显高于对照组(33% VS. 2%)，OS数据也表现出优势(18.5个月 VS. 15.1个月)，A+B队列综合评估奥拉帕利组中位OS也优于对照组(17.5个月 VS. 14.3个月)。正是这些数据推动了奥拉帕利用于治疗携带HRR基因(包括BRCA1/2和其他基因)突变的mCRPC获批。

　　BRCA1/2突变药物疗效证据确凿，其他HRR突变疗效有待商榷